L’epiteliopatia pigmentaria placoida multifocale posteriore acuta (APMPPE) è una corioretinite infiammatoria caratterizzata da lesioni squamose (placoidi) multiple a livello dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) del polo posteriore. Fu descritta per la prima volta da J. Donald Gass nel 1968. È classificata tra le sindromi dei punti bianchi (WDS). 11)
L’incidenza è stimata in 0,15/100.000. 3) Colpisce prevalentemente soggetti tra i 20 e i 40 anni (età media 25 anni), senza differenze di sesso. Spesso bilaterale; in caso di esordio unilaterale, le lesioni controlaterali compaiono solitamente entro giorni o settimane. 3)
È una malattia autolimitante, con miglioramento spontaneo in 4-8 settimane. La prognosi visiva è generalmente buona, ma in caso di coinvolgimento foveale l’acuità visiva può essere inferiore a 20/25. 7) Dopo la risoluzione possono persistere atrofia dell’EPR o depositi pigmentari. Le recidive sono rare; in caso di persistenza o recidiva oltre i 6 mesi, considerare la transizione a corioretinite placoida incessante (Relentless Placoid Chorioretinitis, RPC). 7)
La maggior parte dei casi guarisce spontaneamente con un’acuità visiva finale ≥ 20/25. Tuttavia, il coinvolgimento foveale o la complicanza di una vasculite cerebrale possono peggiorare la prognosi. Raramente può insorgere neovascolarizzazione coroidale (CNV) e causare perdita della vista. 11)
I sintomi sono solitamente bilaterali ma asimmetrici e compaiono a distanza di alcuni giorni. Circa il 33% dei casi presenta prodromi simil-influenzali da infezione virale.
A livello dell’EPR del polo posteriore compaiono lesioni squamose multiple, di colore crema o bianco-grigiastro. Le lesioni hanno dimensioni da 1/4 a 2 diametri papillari, con bordi relativamente netti.
Lesioni in fase attiva
Lesioni squamose : lesioni squamose multiple di colore crema o bianco-grigiastro a livello dell’EPR del polo posteriore, di 1-2 diametri papillari. 11)
Lieve vitrite : circa il 50% dei casi presenta un lieve offuscamento del vitreo. Può essere associata anche a uveite anteriore.
Papillite : in letteratura sono riportati 14 casi di papillite associata. 1)
Risoluzione e reperti atipici
Atrofia dell’EPR e pigmentazione : in 1-2 settimane le lesioni si risolvono e passano ad atrofia dell’EPR con pigmentazione.
Distacco sieroso di retina : raro ma riportato. I casi bilaterali sono considerati atipici. 2)
Vasculite e CNV : raramente associate a vasculite retinica, occlusione venosa o neovascolarizzazione coroidale.
Nuove lesioni periferiche possono comparire fino a 3 settimane dall’esordio. Può esserci un periodo in cui vecchie lesioni evolvono in atrofia dell’EPR con pigmentazione mentre sono presenti lesioni squamose fresche. La reazione vitreale è solitamente minima o assente. 1) L’edema maculare cistoide (EMC) è raro.
La causa dell’APMPPE non è stabilita. Circa il 33% dei casi presenta sintomi prodromici di infezione virale, suggerendo che un’infezione virale possa scatenare l’insorgenza.
Sono note associazioni con eritema nodoso, sarcoidosi, granulomatosi con poliangioite, poliarterite nodosa, sclerite, tiroidite, nefrite, colite ulcerosa e vasculite del SNC.
Sono state riportate associazioni con HLA-B7 e HLA-DR2. 6) Sono state riportate anche nuove associazioni con HLA-B15 e HLA-B35. 5)
Sono stati riportati casi di insorgenza dopo la vaccinazione con vari vaccini, incluso il vaccino anti-COVID-19. 1)7) È stato suggerito che l’attivazione del sistema immunitario possa scatenare un’infiammazione della coroide, ma il rapporto di causalità non è stabilito. Se si notano cambiamenti visivi dopo la vaccinazione, è consigliabile consultare un oculista.
La diagnosi si basa sui sintomi clinici e sui reperti del fundus. L’imaging multimodale è utile per comprendere la patologia e il follow-up.
I reperti della fase attiva e della fase di regressione per ciascuna modalità sono mostrati di seguito.
| Esame | Reperti della fase attiva | Reperti della fase di regressione |
|---|---|---|
| FA | Ipofluorescenza precoce → iperfluorescenza tardiva | Difetto a finestra |
| ICG | Ipofluorescenza persistente | Normalizzazione del segnale |
| OCT | Iperriflettività della retina esterna, scomparsa dell’EZ | Recupero dell’EZ, atrofia dell’RPE |
| OCTA | Difetto di flusso dei capillari coroidali | Recupero parziale del flusso |
| FAF | Iperfluorescenza (danno all’RPE) | Ipofluorescenza (cicatrice) |
Angiografia con fluoresceina (FA) : Nella fase attiva si osserva una precoce ipofluorescenza (per ipoperfusione o blocco dei capillari coroideali) che si trasforma in una iperfluorescenza irregolare tardiva, il cosiddetto “fenomeno di inversione della fluorescenza”, caratteristico dell’APMPPE. 11) In fase di regressione persiste come difetto a finestra (window defect) per depigmentazione.
Angiografia con verde indocianina (ICGA) : Si osserva una ipofluorescenza persistente dalla fase precoce a quella tardiva. Ciò contrasta con la FA e riflette un disturbo di perfusione a livello dei capillari coroideali. 11)
OCT (tomografia a coerenza ottica) : Nella fase attiva si osserva un’iperriflettività che si estende dallo strato plessiforme esterno all’EPR; la scomparsa della zona ellissoidale (EZ) suggerisce un coinvolgimento foveale e una riduzione dell’acuità visiva. 11) Si nota anche un ispessimento coroideale. 5) La classificazione OCT di Goldenberg prevede 4 stadi (Stadio 1: sollevamento a cupola + distruzione dell’EZ, Stadio 2: separazione di EZ e EPR, Stadio 3: iperriflettività dell’EPR + fusione EZ/EPR, Stadio 4: fase di regressione). 2)
OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica) : Può rilevare difetti di flusso sanguigno nei capillari coroideali. 11) È stato riportato un recupero della densità vascolare con il trattamento. 5)
Autofluorescenza del fondo (FAF) : Nella fase attiva mostra iperfluorescenza che riflette una disfunzione dell’EPR, che dopo la formazione di cicatrice si trasforma in ipofluorescenza per perdita di cellule dell’EPR. Il passaggio da iper- a ipofluorescenza è un indicatore di cicatrizzazione. 8) Le lesioni iperfluorescenti maculari possono indicare la necessità di un trattamento intensivo. 8) La FAF è considerata superiore a ICGA e OCT nel distinguere lesioni vecchie e nuove. 8)
Elettroretinografia (ERG) : Nella fase attiva si osserva una riduzione dell’ampiezza che migliora con il trattamento. 5)
È importante la diagnosi differenziale con malattie correlate.
| Malattia | Caratteristiche | Differenza dall’APMPPE |
|---|---|---|
| RPC | Oltre 50 lesioni, intorno all’equatore | Cronico persistente e ricorrente |
| Corioretinopatia serpiginosa | Centrifugo dalla papilla | Cronico progressivo e ricorrente |
| Malattia di Harada | Distacco di retina essudativo | Sintomi sistemici / perdite multiple |
Tra le altre diagnosi differenziali vi è la sindrome dei punti bianchi evanescenti multipli (MEWDS). La MEWDS colpisce più spesso le giovani donne, con macchie bianche ampiamente distribuite fino all’equatore, e si differenzia dall’APMPPE per l’iperfluorescenza precoce all’FA. La coroidopatia geografica si verifica più frequentemente nei quarantenni, è unilaterale e mostra una tendenza all’espansione e alla confluenza. 11)
I sintomi clinici e l’esame del fondo oculare sono fondamentali. L’FA (fenomeno di inversione della fluorescenza) è un reperto caratteristico e utile per la diagnosi. La combinazione di imaging multimodale (OCT, OCTA, FAF, ICG) migliora la comprensione della patologia e la precisione del follow-up. Al momento della diagnosi iniziale è importante anche escludere una vasculite del SNC con RMN/ARM. 4)
L’APMPPE è una malattia autolimitante e non esiste un consenso consolidato sulle indicazioni e le modalità del trattamento. In caso di buona acuità visiva e assenza di coinvolgimento foveale, è possibile optare per l’osservazione senza trattamento. 10) In caso di coinvolgimento foveale, forme gravi o vasculite cerebrale associata, si raccomanda la terapia steroidea.
Steroidi orali
Prednisolone : 0,5 mg/kg/die inizialmente, poi riduzione graduale. Raccomandato in caso di coinvolgimento foveale. Come compresse di Predonina (5 mg) iniziare con 30 mg/die e poi ridurre gradualmente (2 settimane - 1 mese).
Metilprednisolone : È stato riportato un protocollo di 0,8 mg/kg/die con riduzione graduale in 7 settimane. 5)
Pulse di steroidi
Infusione di metilprednisolone : 1.000 mg/die × 3 giorni di terapia pulsata endovenosa, poi passaggio a prednisolone orale 60 mg in riduzione graduale. Utilizzato nei casi gravi e in quelli complicati da vasculite cerebrale. 2)7)
Iniezione retrobulbare e sottotenoniana : Esistono segnalazioni di triamcinolone retrobulbare 20 mg + desametasone 6 mg e triamcinolone sottotenoniano 40 mg. 1)8)
Terapia immunosoppressiva
Casi complicati da vasculite cerebrale : Esistono segnalazioni di utilizzo di rituximab 375 mg/m² (1 volta/settimana × 4 settimane) e micofenolato mofetile 1.000 mg × 2 volte/die. 4)
Immunosoppressione a lungo termine : L’azatioprina o il mantenimento con steroidi per 4 mesi o più sono raccomandati nei casi complicati da vasculite cerebrale. 6)
L’uso di aciclovir 5 mg/kg × 3 volte/die (5 giorni) è stato riportato, ma non è un trattamento standard. 5)
La maggior parte dei pazienti raggiunge un’acutezza visiva finale di 20/25 o migliore. Il recupero avviene spesso entro 4 settimane, ma può essere necessario un follow-up fino a 6 mesi. Il coinvolgimento foveale è un importante fattore predittivo di prognosi sfavorevole. Dopo il trattamento possono persistere scotomi permanenti o alterazioni della visione dei colori. 5) È anche possibile una diminuzione dell’acutezza visiva dovuta alla formazione di neovascolarizzazione coroidale. 11)
L’APMPPE è una malattia autolimitante e non esiste un consenso terapeutico stabilito. In caso di buona acuità visiva e assenza di coinvolgimento foveale, si verifica spesso una guarigione spontanea senza trattamento. 10) In caso di coinvolgimento foveale o vasculite cerebrale, si raccomanda una terapia steroidea. La strategia terapeutica viene decisa caso per caso.
Sono state proposte diverse ipotesi per il meccanismo patogenetico dell’APMPPE.
L’ipotesi attualmente più supportata è quella di una vasculite obliterante dovuta a una reazione di ipersensibilità ritardata (allergia di tipo IV) che si verifica a livello delle arteriole afferenti della coriocapillare. Il coinvolgimento primario è della coriocapillare, e il danno all’EPR e alla retina esterna è secondario. 11) L’OCTA ha confermato che le alterazioni della retina esterna sono colocalizzate con i difetti di perfusione della coriocapillare, supportando questa ipotesi. 11)
Questo meccanismo è inteso come un’evoluzione patologica graduale: vasculite obliterante → ischemia della coriocapillare → ipoperfusione di EPR/fotorecettori. In passato si ipotizzava un’infiammazione primaria dell’EPR e della retina esterna, ma oggi sono considerate un danno secondario.
Per quanto riguarda il meccanismo di insorgenza dell’APMPPE dopo infezione da COVID-19, è stato proposto che il recettore ACE-2 sia espresso nello strato delle cellule gangliari della retina, nello strato plessiforme interno, nello strato nucleare interno e nei segmenti esterni dei fotorecettori, e che l’RNA di SARS-CoV-2 sia stato rilevato in biopsie retiniche di pazienti deceduti. Ciò suggerisce una via che coinvolge infezione diretta o mimetismo molecolare → iperinfiammazione vascolare → tromboembolia → ridotta perfusione coroidale. 9)
L’EBV può infettare direttamente le cellule dell’EPR come serbatoio, o indurre un’infiammazione autoimmune. È stata anche segnalata l’implicazione dell’attivazione dei linfociti T e di una reazione di ipersensibilità di tipo IV. 10)
In alcuni casi, è stato proposto che un’infezione neurotropa diretta porti a modifiche dello RNFL che precedono le alterazioni della retina esterna. Tuttavia, al momento questa non è una teoria dominante.
Non confermato. La teoria dominante attuale è quella di una vasculite occlusiva della coriocapillare, con danno secondario all’EPR. 11) Si ipotizza che un’infezione virale o un’attivazione immunitaria inneschi una reazione di ipersensibilità ritardata (allergia di tipo IV). Sono in corso studi anche sui meccanismi correlati all’infezione da COVID-19 e ai vaccini. 9)
L’OCTA è in grado di quantificare in modo non invasivo i difetti del flusso sanguigno nella coriocapillare e sta diventando il gold standard per la diagnosi. 5) Potrebbe consentire il monitoraggio dei cambiamenti nella densità vascolare durante il trattamento (al ricovero vs. dopo 5 settimane).
Sarna et al. (2025) hanno condotto una valutazione sequenziale con OCTA e FAF in casi di follow-up a lungo termine e hanno riportato una correlazione tra il recupero della densità del flusso sanguigno nella coriocapillare e il miglioramento della funzione visiva. 5)
Le lesioni iperfluorescenti alla FAF stanno attirando l’attenzione come nuovo indicatore dell’efficacia terapeutica e del rischio di cicatrizzazione. 8)
Yokoi et al. (2022) hanno dimostrato che la FAF è superiore all’ICGA e all’OCT nel distinguere le lesioni vecchie da quelle nuove, e ne hanno riportato l’utilità per il monitoraggio terapeutico. 8)
Sono state riportate nuove associazioni con HLA-B15 e HLA-B35, e la comprensione della predisposizione genetica sta progredendo. 5) L’identificazione di genotipi di rischio diversi dai già noti HLA-B7 e HLA-DR2 potrebbe contribuire alla previsione dell’insorgenza della malattia e alla comprensione della patogenesi. 6)
Il numero di casi di APMPPE dopo infezione da COVID-19 e vaccinazione a mRNA è in aumento, e la ricerca sui meccanismi che coinvolgono il mimetismo molecolare e i complessi immuni sta progredendo. 2)7)9)
L’efficacia di farmaci immunomodulatori come rituximab e micofenolato mofetile nei casi gravi di vasculite cerebrale è stata accumulata a livello di case report. 4) Sono necessari ulteriori studi per stabilire le evidenze.
Beketova TR, Snyder K, Jiang A, Josephberg RG. Acute Posterior Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy With Associated Papillitis. Cureus. 2023;15(2):e35499.
Ogino Y, Namba K, Iwata D, et al. A case of APMPPE-like panuveitis presenting with extensive outer retinal layer impairment following COVID-19 vaccination. BMC Ophthalmol. 2023;23(1):233.
Mordechaev E, Shakarov G, Parikh D. Unilateral acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy (APMPPE) with delayed contralateral eye involvement. BMC Ophthalmol. 2024;24(1):17.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Torres-Rosa AG, et al. Cerebral vasculitis presenting as acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy in a 16-year-old male. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102106.
Sarna M, Wilczynski M, Waszczykowska A. Multimodal Imaging of a Case of Monitoring of Acute Posterior Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy (APMPPE): Long-Term Follow-Up. Case Rep Ophthalmol Med. 2025;2025:9924678.
Pillar S, Gepstein R, Gal-Or O, Kramer M. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy associated with CN III palsy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;22:101102.
McElhinney K, McGrath R, Ahern E, O’Connell E. Bilateral acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy (APMPPE) following SARS-CoV-2 mRNA vaccine. BMJ Case Rep. 2022;15(6):e250346.
Yokoi K, Namba K, Iwata D, et al. Fundus autofluorescence imaging in acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101732.
Fischer NA, Wann RC, Crosson JN. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy following COVID-19 infection. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;29:101790.
Tokuc EO, Yumuk Z, Karabas VL. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy associated with infectious mononucleosis: A rare presentation. Saudi J Ophthalmol. 2022;36(4):387-389.
Testi I, Modugno RL, Pavesio C. Multimodal imaging supporting the pathophysiology of white dot syndromes. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2021;11(1):32.
