COVID-19後視神經病變

一目瞭然的要點

1. 什麼是COVID-19後視神經病變？

COVID-19後視神經病變是SARS-CoV-2感染後發生的視神經障礙的總稱。主要報告了兩種類型。

缺血性視神經病變（ION）：因視神經血液供應中斷導致的急性視力下降。分為前部（AION）和後部（PION），AION又進一步分為動脈炎性（A-AION）和非動脈炎性（NA-AION）。
視神經炎（ON）：因炎症導致視神經受損、視功能下降的疾病。已報告有視乳頭炎型和球後視神經炎型兩種。

成人急性視神經病變中，非動脈炎性前部缺血性視神經病變和視神經炎是最常見的兩種疾病。與COVID-19感染的時間關聯已有報告，包括感染伴隨型（感染期間）和感染後型（恢復後數天至數週）。確切機制尚不清楚，但認為與發炎反應、高凝血狀態、低氧血症和自體免疫反應有關。

Q 接種COVID-19疫苗後也會發生視神經病變嗎？

接種疫苗後已有非動脈炎性前部缺血性視神經病變及ON的報告。也有研究指出感染與接種的組合可能增強免疫反應，詳情請參閱「最新研究與未來展望」一節。

2. 主要症狀與臨床所見

A Case of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy with COVID-19. Cureus.; 12(12):e11950. Figure 1. PMCID: PMC7785499. License: CC BY.

雙眼彩色眼底照相。(A)右眼眼底照片顯示沿顳上血管弓的小微動脈瘤伴滲出，無視網膜下液，視神經顳側蒼白。(B)左眼眼底照片正常，杯盤比為0.3。

自覺症狀

ION的症狀

發病方式：突然無痛性視力下降。常在早晨起床時察覺。

發病時間：COVID-19感染後數天至數週發病。

視野異常：常表現為水平半盲（尤其是下方）。

受累眼：多為單眼。

ON的症狀

發病方式：急性視力下降。約60%的患者出現眼球運動痛。

發病時間：在COVID-19陽性確診後數天至數個月內發病。

色覺異常：可能伴隨色覺異常，如紅色飽和度下降。

受累眼：多為單眼，但也有雙眼病例。

臨床所見（醫師檢查時確認的所見）

ION（NAION）的所見：

視神經盤腫脹：瀰漫性或節段性腫脹。伴有視盤周圍視網膜淺層出血。
對側眼的視盤表現：對側眼通常為小杯盤比（危險視盤）。
視野：水平半盲（尤其是下方）常見。
RAPD：患側陽性。

ION（PION）的表現：

急性期眼底：視盤表現正常。
病程：逐漸轉為視神經萎縮，出現視盤蒼白。

A-AION（合併GCA）的所見：

視盤所見：特徵性蒼白水腫。
全身症狀：伴有頭痛、下頜跛行、前顳部壓痛。

ON的所見：

視乳頭炎型：視盤發紅腫脹、視盤水腫。
球後視神經炎型：眼底檢查正常。
視野：中心暗點和盲中心暗點多見（日本約佔20%）。水平半盲約佔10%。
RAPD：陽性。
眼眶尖端症候群：部分病例伴有眼球運動疼痛和限制。

Q ION和視神經炎的症狀有何不同？

ION的特徵是無痛性急性視力下降，常在早晨起床時發現。而ON約60%伴有眼球運動痛，且易出現色覺異常。視野模式也不同：ION多為水平半盲，ON則多見中心暗點。

3. 原因與風險因素

ION的風險因子

結構因子：小凹陷乳頭比（高危視盤）。視神經乳頭結構脆弱。
血管因子：糖尿病、全身性高血壓、夜間低血壓、缺血性心臟病、貧血。COVID-19相關ION病例中，糖尿病和高血壓病史常見。
COVID-19特有因子：發炎性細胞激素釋放、高凝血狀態、內皮功能障礙、低氧血症。推測這些經由睫狀血管血栓形成導致視神經缺血。

ON的風險因子及相關機制

神經親和性：SARS-CoV-2可能穿過血腦屏障，透過受感染的白細胞進入中樞神經系統。
分子模仿：病毒抗原可能誘發針對髓鞘蛋白的自體免疫反應。
MOG-IgG抗體：有報告指出，透過MOG抗體產生的MOGAD樣機制發生脫髓鞘的病例。
與發病時間的關係：存在感染伴隨型（無症狀至輕症時）和感染後型（恢復後數天至數週）兩種形式。

4. 診斷與檢查方法

基本眼科檢查

視力檢查、視野檢查：使用Humphrey視野計進行定量評估。視野模式有助於鑑別ION和ON。
色覺檢查：ON可見紅色脫飽和等色覺異常。
對光反射檢查（RAPD）：強烈提示視神經病變的徵象。
中心閃爍值（CFF）：視神經疾病時降低。
眼底檢查：檢查視神經盤有無腫脹、蒼白或出血。
光學同調斷層掃描（OCT）：評估視網膜神經纖維層的腫脹或變薄。

影像學檢查

眼眶MRI：視神經炎可見視神經顯影增強及STIR序列高訊號。脂肪抑制顯影增強T1加權冠狀位影像有助診斷。評估多發性硬化時，需在FLAIR序列上檢查側腦室周圍脫髓鞘斑塊。
螢光眼底血管攝影（FAG）：前部缺血性視神經病變急性期可見視神經盤充盈延遲。

血液檢查

ESR/CRP：用於排除巨細胞動脈炎。巨細胞動脈炎中，超過80%的病例ESR/CRP值升高，CRP的特異性高於ESR。但需注意，COVID-19本身會使發炎標誌物升高，因此與巨細胞動脈炎的鑑別變得困難。
抗AQP4抗體：用於鑑別類固醇抵抗性視神經炎。
抗MOG抗體：當懷疑MOGAD樣機制時進行檢測。
血小板計數：用於評估凝血異常。

鑑別診斷

以下列出三種疾病的鑑別要點。

項目	非動脈炎性前部缺血性視神經病變	動脈炎性前部缺血性視神經病變（巨細胞動脈炎）	視神經炎（ON）
年齡層	50歲以上	60歲以上	多見於20~40歲
眼痛	無（無痛性）	無（無痛性）	有（眼球運動痛）
視乳頭所見	輕度腫脹和出血	蒼白水腫	發紅腫脹或正常
視野	水平半盲（下方）	嚴重下方缺損	中心暗點
MRI所見	通常無異常	通常無異常	視神經顯影增強
類固醇反應性	不良	良好（保護對側眼）	良好

作為非典型視神經炎的判斷標準，滿足以下任一條件時，需要鑑別視神經炎以外的疾病。

年齡在15～45歲範圍之外
雙眼同時發病
發病後兩週以上仍進展
類固醇依賴
合併全身症狀

在非動脈炎性前部缺血性視神經病變與A-AION的鑑別中，顳動脈切片檢查尤其重要，特別是老年人。顳動脈切片檢查的敏感度與特異度均超過95%。

Q COVID-19的發炎標記物升高是否會被誤認為巨細胞動脈炎？

這是可能的。在COVID-19感染中，ESR和CRP可能顯著升高，這可能被誤認為是巨細胞動脈炎的表現。特別是當老年COVID-19患者發生AION時，需要謹慎評估，包括臨床症狀和顳動脈切片，同時考慮到巨細胞動脈炎的偶然共存。

5. 標準治療方法

視神經炎（ON）的治療

類固醇脈衝療法（第一線治療）：

甲基潑尼松龍1000毫克/日靜脈滴注，連續3天。
如果第一次無效，間隔4-5天後進行第二次治療。
脈衝治療後，開始口服prednisolone 0.5 mg/kg/天，每3-4天減量5-10 mg。

COVID-19相關的ON病例也採用相同的脈衝治療加口服漸減方案，適當治療後預後通常良好。特發性視神經炎即使不治療，約80%的患者在發病3週內視力開始改善，90%以上有望恢復視力。

兒童病例按體重調整劑量（methylprednisolone 15 mg/kg/天，連用3天，然後口服prednisolone 1 mg/kg逐漸減量）。

非動脈炎性AION（NAION）的治療

目前尚無確定有效的治療方法。抗凝治療、血管擴張劑、口服類固醇和視神經鞘減壓術均有嘗試，但未證明能顯著改善視力預後。

基礎疾病的管理：控制包括血壓和糖尿病在內的動脈硬化危險因素很重要。
預防血栓：可能建議使用阿斯匹靈等抗血小板治療。
自然預後：約40%的非COVID-19相關非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者會出現一定程度的視力自然恢復。發病後1-2個月視乳頭水腫消退，隨後緩慢出現視神經萎縮和蒼白。穩定期後視力進一步下降非常罕見。

動脈炎性AION（A-AION/GCA）的治療

一旦確診或高度懷疑，應立即開始類固醇治療。治療延遲會導致對側眼發病風險高（未經治療者約50%在數天至數週內對側眼發病）。

靜脈治療：甲潑尼龍1g/日，持續3-5天。
口服減量：從潑尼松龍1mg/kg/日開始，根據全身狀況和ESR值，至少4-6個月緩慢減量。部分病例可能需要1年以上。
預後：患眼視力改善幾乎無望，但對預防對側眼發病有效。僅4%的患者透過類固醇改善視功能。
不推薦隔日使用類固醇。

Q 非動脈炎性前部缺血性視神經病變沒有有效的治療方法嗎？

目前尚無確立的有效治療方法。管理重點是控制動脈硬化風險因素（血壓、血糖）和預防對側眼發病。對側眼的年發病率約為15-20%，定期追蹤很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

ION的機制

細胞因子風暴：SARS-CoV-2激活炎症細胞（中性粒細胞、單核細胞）和內皮細胞，導致血液中CRP、鐵蛋白、IL-2、TNF-α等炎症細胞因子水平升高。

高凝血狀態：組織因子和血管性血友病因子的過度產生導致促凝血狀態。

補體活化：廣泛的補體活化→膜攻擊複合物（MAC）→微血管內皮細胞損傷。

低氧血症：COVID-19引起的臨床顯著低氧血症被認為導致毛細血管等血栓形成，進而引起視神經缺血。

ON的機制

自體免疫反應：SARS-CoV-2的分子模擬誘導針對髓鞘蛋白的自體抗體，導致脫髓鞘。

MOG-IgG抗體：產生MOG抗體，靶向寡突膠質細胞，涉及T細胞和補體結合的脫髓鞘發生。

神經親和性：SARS-CoV-2可通過血腦屏障，並經由感染的白細胞被運送到中樞神經系統。

發病模式：有感染伴隨型和感染後型，其區別仍有些不明確之處。

有報告指出，COVID-19感染後視神經盤周圍微血管網（放射狀視神經盤周圍微血管網：RPCP）密度降低，這作為提示缺血參與的發現而受到關注。此外，已知即使腦脊髓液（CSF）中RT-PCR陰性，也不能完全排除中樞神經系統感染。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

COVID-19相關視神經病變的致病機轉尚未完全闡明，特別是ION中COVID-19的缺血性起源尚未確認。需要進一步的研究。

目前研究關注度較高的領域如下所示。

與疫苗接種的關聯：已有COVID-19疫苗接種後發生非動脈炎性前部缺血性視神經病變和ON的病例報告，感染與疫苗接種的組合可能增強免疫反應。闡明機轉和掌握發生頻率是課題。
感染伴隨性與感染後ON的區別：目前兩者之間仍無明確區分標準，需要透過研究進行整理。
長期併發症的監測：COVID-19後可能出現其他神經系統併發症（如格林-巴利症候群、急性橫貫性脊髓炎）以及未來的脫髓鞘疾病（如多發性硬化症），長期追蹤體系被認為很重要。
使用OCT的生物標記：包括RPCP密度變化在內的視神經乳頭周圍血流評估，正在作為視神經缺血的早期檢測指標進行研究。

8. 參考文獻

Abdul-Salam (State) SE, Sfredel V, Mocanu CL, Albu CV, Bălășoiu AT. Optic neuropathies post-Covid 19 - review. Romanian Journal of Ophthalmology. 2022;66(4):289-298. PMID: 36589322. PMCID: PMC9773110. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9773110/
Jossy A, Jacob N, Sarkar S, Gokhale T, Kaliaperumal S, Deb AK. COVID-19-associated optic neuritis - A case series and review of literature. Indian Journal of Ophthalmology. 2022;70(1):310-316. PMID: 34937266. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34937266/
Rho J, Dryden SC, McGuffey CD, Fowler BT, Fleming J. A Case of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy with COVID-19. Cureus. 2020;12(12):e11950. PMID: 33425529. PMCID: PMC7785499. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7785499/
Shahraki K, Najafi A, Ashoori N, Razzaghpour N, Shahraki K. Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy (AAION) Associated with COVID-19 Infection: A Case Report and Review of the Literature. Case Reports in Ophthalmological Medicine. 2023;2023:5360435. PMID: 37492646. PMCID: PMC10365912. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10365912/
Feizi M, Isen DR, Tavakoli M. Neuro-ophthalmic Manifestations of Coronavirus Disease 2019 and Its Vaccination: A Narrative Review. Journal of Ophthalmic & Vision Research. 2023;18(1):113-122. PMID: 36937195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36937195/