COVID-19后视神经病变

一目了然的要点

1. 什么是COVID-19后视神经病变？

COVID-19后视神经病变是SARS-CoV-2感染后发生的视神经障碍的总称。主要报道了两种类型。

缺血性视神经病变（ION）：因视神经血液供应中断导致的急性视力下降。分为前部（AION）和后部（PION），AION又进一步分为动脉炎性（A-AION）和非动脉炎性（NA-AION）。
视神经炎（ON）：炎症导致视神经受损、视功能下降的疾病。已报道有视乳头炎型和球后视神经炎型两种。

成人急性视神经病变中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变和视神经炎是最常见的两种疾病。与COVID-19感染的时间关联已有报道，包括感染伴随型（感染期间）和感染后型（恢复后数天至数周）。确切机制尚不清楚，但认为与炎症反应、高凝状态、低氧血症和自身免疫反应有关。

Q 接种COVID-19疫苗后也会发生视神经病变吗？

接种疫苗后已有非动脉炎性前部缺血性视神经病变和ON的报道。也有研究表明感染与接种的组合可能增强免疫反应，详情请参阅“最新研究与未来展望”一节。

2. 主要症状与临床所见

A Case of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy with COVID-19. Cureus.; 12(12):e11950. Figure 1. PMCID: PMC7785499. License: CC BY.

双眼彩色眼底照相。(A)右眼眼底照片显示沿颞上血管弓的小微动脉瘤伴渗出，无视网膜下液，视神经颞侧苍白。(B)左眼眼底照片正常，杯盘比为0.3。

自觉症状

ION的症状

发病方式：突然无痛性视力下降。常在早晨起床时察觉。

发病时间：COVID-19感染后数天至数周发病。

视野异常：常表现为水平半盲（尤其是下方）。

受累眼：多为单眼。

ON的症状

发病方式：急性视力下降。约60%的患者出现眼球运动痛。

发病时间：在COVID-19阳性确诊后数天至数月内发病。

色觉异常：可能伴有色觉异常，如红色饱和度下降。

受累眼：多为单眼，但也有双眼病例。

临床所见（医生检查时确认的所见）

ION（NAION）的所见：

视盘水肿：弥漫性或节段性水肿。伴有视盘周围视网膜浅层出血。
对侧眼的视盘表现：对侧眼通常表现为小杯盘比（危险视盘）。
视野：水平偏盲（尤其是下方）常见。
RAPD：患侧阳性。

ION（PION）的表现：

急性期眼底：视盘表现正常。
病程：逐渐转为视神经萎缩，出现视盘苍白。

A-AION（合并GCA）的所见：

视盘所见：特征性苍白水肿。
全身症状：伴有头痛、下颌跛行、前颞部压痛。

ON的所见：

视乳头炎型：视盘发红肿胀、视盘水肿。
球后视神经炎型：眼底检查正常。
视野：中心暗点和盲中心暗点多见（日本约占20%）。水平偏盲约占10%。
RAPD：阳性。
眶尖综合征：部分病例伴有眼球运动疼痛和受限。

Q ION和视神经炎的症状有何不同？

ION的特征是无痛性急性视力下降，常在早晨起床时发现。而ON约60%伴有眼球运动痛，且易出现色觉异常。视野模式也不同：ION多为水平偏盲，ON则多见中心暗点。

3. 原因和风险因素

ION的风险因素

结构因素：小杯盘比（高危视盘）。视神经乳头存在结构脆弱性。
血管因素：糖尿病、全身性高血压、夜间低血压、缺血性心脏病、贫血。COVID-19相关ION病例中，糖尿病和高血压病史常见。
COVID-19特有因素：炎症性细胞因子释放、高凝状态、内皮功能障碍、低氧血症。推测这些通过睫状血管血栓形成导致视神经缺血。

ON的风险因素及相关机制

神经亲和性：SARS-CoV-2可能穿过血脑屏障，通过受感染的白细胞进入中枢神经系统。
分子模拟：病毒抗原可能触发针对髓鞘蛋白的自身免疫反应。
MOG-IgG抗体：有报道称，通过MOG抗体产生的MOGAD样机制发生脱髓鞘的病例。
与发病时间的关系：存在感染伴随型（无症状至轻症时）和感染后型（恢复后数天至数周）两种形式。

4. 诊断和检查方法

基本眼科检查

视力检查、视野检查：使用Humphrey视野计进行定量评估。视野模式有助于鉴别ION和ON。
色觉检查：ON可见红色脱饱和等色觉异常。
对光反射检查（RAPD）：强烈提示视神经病变的体征。
中心闪烁值（CFF）：视神经疾病时降低。
眼底检查：检查视盘有无肿胀、苍白或出血。
光学相干断层扫描（OCT）：评估视网膜神经纤维层的肿胀或变薄。

影像学检查

眼眶MRI：视神经炎可见视神经强化和STIR序列高信号。脂肪抑制增强T1加权冠状位图像有用。评估多发性硬化时，需在FLAIR序列上检查侧脑室周围脱髓鞘斑块。
荧光素眼底血管造影（FAG）：前部缺血性视神经病变急性期可见视盘充盈延迟。

血液检查

ESR/CRP：用于排除巨细胞动脉炎。巨细胞动脉炎中，超过80%的病例ESR/CRP值升高，CRP的特异性高于ESR。但需注意，COVID-19本身会使炎症标志物升高，因此与巨细胞动脉炎的鉴别变得困难。
抗AQP4抗体：用于鉴别类固醇抵抗性视神经炎。
抗MOG抗体：当怀疑MOGAD样机制时进行检测。
血小板计数：用于评估凝血异常。

鉴别诊断

以下列出三种疾病的鉴别要点。

项目	非动脉炎性前部缺血性视神经病变	动脉炎性前部缺血性视神经病变（巨细胞动脉炎）	视神经炎（ON）
年龄层	50岁以上	60岁以上	多见于20~40岁
眼痛	无（无痛性）	无（无痛性）	有（眼球运动痛）
视乳头所见	轻度肿胀和出血	苍白水肿	发红肿胀或正常
视野	水平偏盲（下方）	严重下方缺损	中心暗点
MRI所见	通常无异常	通常无异常	视神经增强
类固醇反应性	不良	良好（保护对侧眼）	良好

作为非典型视神经炎的判断标准，满足以下任一条件时，需要鉴别视神经炎以外的疾病。

年龄在15～45岁范围之外
双眼同时发病
发病后2周以上仍进展
激素依赖
合并全身症状

在非动脉炎性前部缺血性视神经病变与A-AION的鉴别中，颞动脉活检尤为重要，尤其是老年人。颞动脉活检的敏感性和特异性均超过95%。

Q COVID-19的炎症标志物升高是否会被误认为是巨细胞动脉炎？

这是可能的。在COVID-19感染中，ESR和CRP可能显著升高，这可能被误认为是巨细胞动脉炎的表现。特别是当老年COVID-19患者发生AION时，需要谨慎评估，包括临床症状和颞动脉活检，同时考虑到巨细胞动脉炎的偶然共存。

5. 标准治疗方法

视神经炎（ON）的治疗

类固醇冲击疗法（一线治疗）：

甲泼尼龙1000毫克/日静脉滴注，连续3天。
如果第一次无效，间隔4-5天后进行第二次治疗。
脉冲治疗后，开始口服泼尼松龙0.5 mg/kg/天，每3-4天减量5-10 mg。

COVID-19相关的ON病例也采用相同的脉冲治疗加口服减量方案，适当治疗后预后通常良好。特发性视神经炎即使不治疗，约80%的患者在发病3周内视力开始改善，90%以上有望恢复视力。

儿童病例按体重调整剂量（甲泼尼龙15 mg/kg/天，连用3天，然后口服泼尼松龙1 mg/kg逐渐减量）。

非动脉炎性AION（NAION）的治疗

目前尚无确定有效的治疗方法。抗凝治疗、血管扩张剂、口服类固醇和视神经鞘减压术均有尝试，但未证明能显著改善视力预后。

基础疾病的管理：控制包括血压和糖尿病在内的动脉硬化危险因素很重要。
预防血栓：可能推荐使用阿司匹林等抗血小板治疗。
自然预后：约40%的非COVID-19相关非动脉炎性前部缺血性视神经病变患者会出现一定程度的视力自然恢复。发病后1-2个月视乳头水肿消退，随后缓慢出现视神经萎缩和苍白。稳定期后视力进一步下降非常罕见。

动脉炎性AION（A-AION/GCA）的治疗

一旦确诊或高度怀疑，应立即开始类固醇治疗。治疗延迟会导致对侧眼发病风险高（未经治疗者约50%在数天至数周内对侧眼发病）。

静脉治疗：甲泼尼龙1g/日，持续3-5天。
口服减量：从泼尼松龙1mg/kg/日开始，根据全身状况和ESR值，至少4-6个月缓慢减量。部分病例可能需要1年以上。
预后：患眼视力改善几乎无望，但对预防对侧眼发病有效。仅4%的患者通过类固醇改善视功能。
不推荐隔日使用类固醇。

Q 非动脉炎性前部缺血性视神经病变没有有效的治疗方法吗？

目前尚无确立的有效治疗方法。管理重点是控制动脉硬化风险因素（血压、血糖）和预防对侧眼发病。对侧眼的年发病率约为15-20%，定期随访很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

ION的机制

细胞因子风暴：SARS-CoV-2激活炎症细胞（中性粒细胞、单核细胞）和内皮细胞，导致血液中CRP、铁蛋白、IL-2、TNF-α等炎症细胞因子水平升高。

高凝状态：组织因子和血管性血友病因子的过度产生导致促凝状态。

补体激活：广泛的补体激活→膜攻击复合物（MAC）→微血管内皮细胞损伤。

低氧血症：COVID-19引起的临床显著低氧血症被认为导致毛细血管等血栓形成，进而引起视神经缺血。

ON的机制

自身免疫反应：SARS-CoV-2的分子模拟诱导针对髓鞘蛋白的自身抗体，导致脱髓鞘。

MOG-IgG抗体：产生MOG抗体，靶向少突胶质细胞，涉及T细胞和补体结合的脱髓鞘发生。

神经亲和性：SARS-CoV-2可通过血脑屏障，并通过感染的白细胞被运输到中枢神经系统。

发病模式：有感染伴随型和感染后型，其区别仍存在一些不明确之处。

有报告指出，COVID-19感染后视乳头周围毛细血管网（放射状视乳头周围毛细血管网：RPCP）密度降低，这作为提示缺血参与的证据而受到关注。此外，已知即使脑脊液（CSF）中RT-PCR阴性，也不能完全排除中枢神经系统感染。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

COVID-19相关视神经病变的发病机制尚未完全阐明，特别是ION中COVID-19的缺血性起源尚未得到确认。需要进一步的研究。

目前研究关注度较高的领域如下所示。

与疫苗接种的关联：已有COVID-19疫苗接种后发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变和ON的病例报告，感染与疫苗接种的组合可能增强免疫反应。阐明机制和掌握频率是课题。
感染伴随性与感染后ON的区分：目前两者之间仍无明确区分标准，需要通过研究进行整理。
长期并发症的监测：COVID-19后可能出现其他神经系统并发症（如吉兰-巴雷综合征、急性横贯性脊髓炎）以及未来的脱髓鞘疾病（如多发性硬化），长期随访体系被认为很重要。
使用OCT的生物标志物：包括RPCP密度变化在内的视乳头周围血流评估，正在作为视神经缺血的早期检测指标进行研究。

8. 参考文献

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