COVID-19 후 시신경병증

한눈에 보는 포인트

COVID-19 감염 후 허혈성 시신경병증(ION)과 시신경염(ON) 두 가지 유형의 시신경병증이 보고되었습니다.
ION에는 전방 허혈성 시신경병증(AION)과 후방 허혈성 시신경병증(PION)이 모두 포함됩니다.
추정되는 발병 기전은 염증성 사이토카인 방출, 응고 항진, 내피 손상, 저산소혈증(ION) 및 자가면역성 탈수초(ON)입니다.
시신경염에는 메틸프레드니솔론 펄스 요법이 사용되며, 적절한 치료를 하면 예후는 일반적으로 양호합니다.
비동맥염성 AION에 대한 확립된 효과적인 치료법은 없습니다.
COVID-19 자체가 염증 표지자를 상승시키므로 거대세포동맥염(GCA)과의 감별이 어려워진다는 점에 주의해야 합니다.
백신 접종 후에도 NAION 및 ON 발생이 보고되었으며, 향후 연구가 기대됩니다.

1. COVID-19 후 시신경병증이란?

COVID-19 후 시신경병증은 SARS-CoV-2 감염 후 발생하는 시신경 장애의 총칭입니다. 주로 두 가지 유형이 보고되었습니다.

허혈성 시신경병증(ION): 시신경으로의 혈액 공급 차단으로 인한 급성 시력 저하. 전방(AION)과 후방(PION)으로 분류되며, AION은 다시 동맥염성(A-AION)과 비동맥염성(NA-AION)으로 나뉩니다.
시신경염(ON): 염증으로 인해 시신경이 손상되어 시기능이 저하되는 질환. 유두염형과 구후시신경염형이 모두 보고되었습니다.

성인에서 급성 시신경병증으로는 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증과 시신경염이 가장 흔한 두 질환입니다. COVID-19 감염과의 시간적 연관성은 감염 동반형(감염 중)과 감염 후형(회복 후 수일~수주) 모두 보고되었습니다. 정확한 기전은 아직 알려지지 않았지만, 염증 반응, 과응고 상태, 저산소혈증, 자가면역 반응이 관여하는 것으로 생각됩니다.

Q COVID-19 백신 접종 후에도 시신경병증이 발생할 수 있나요?

백신 접종 후 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증 및 ON의 발생이 보고되었습니다. 감염과 접종의 조합이 면역 반응을 강화할 가능성도 제시되었으며, 자세한 내용은 “최신 연구 및 향후 전망” 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

A Case of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy with COVID-19. Cureus.; 12(12):e11950. Figure 1. PMCID: PMC7785499. License: CC BY.

양안 컬러 안저 사진. (A) 우안 안저 사진: 상측두 혈관궁을 따라 작은 미세동맥류와 삼출물이 보이며, 망막하액은 없고 시신경의 측두부 창백이 관찰됨. (B) 좌안 안저 사진: 정상 소견, 시신경 유두 함몰비 0.3.

자각 증상

ION의 증상

발병 양상: 갑작스러운 무통성 시력 저하. 아침 기상 시 자각하는 경우가 많습니다.

발병 시기: COVID-19 감염 후 수일에서 수주 내에 발병합니다.

시야 이상: 수평 반맹(특히 하방)으로 자각되는 경우가 많습니다.

침범 눈: 대부분 단안성입니다.

ON의 증상

발병 양상: 급성 시력 저하. 안구 운동 시 통증이 약 60%에서 나타납니다.

발병 시기: COVID-19 양성 판정 후 수일에서 수개월 내에 발병합니다.

색각 이상: 적색 탈포화 등의 색각 이상을 동반할 수 있습니다.

침범 눈: 단안성인 경우가 많지만 양안 예도 있습니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

ION (NAION)의 소견:

시신경유두 부종: 미만성 또는 분절성 부종. 유두 주변 망막 표층 출혈을 동반합니다.
반대안의 유두 소견: 반대안은 작은 시신경유두함몰비(disc at risk)인 경우가 많습니다.
시야: 수평 반맹(특히 하측)이 많습니다.
RAPD: 환측에서 양성입니다.

ION(PION)의 소견:

급성기 안저: 유두 소견은 정상입니다.
경과: 점차 시신경 위축으로 이행되어 유두 창백이 나타납니다.

A-AION(GCA 동반) 소견:

유두 소견: 창백 부종(pallid swelling)이 특징적입니다.
전신 증상: 두통, 턱 파행(jaw claudication), 전측두부 압통을 동반합니다.

ON 소견:

유두염형: 시신경 유두의 발적 종창, 유두 부종.
구후시신경염형：안저 소견은 정상입니다.
시야：중심암점 및 맹중심암점이 많습니다(일본에서는 약 20%). 수평반맹은 약 10%입니다.
RAPD：양성.
안와첨증후군：일부 증례에서 안구운동통 및 제한을 동반합니다.

Q ION과 시신경염의 증상 차이는 무엇인가요?

ION은 무통성 급성 시력 저하가 특징이며, 아침 기상 시 인지하는 경우가 많습니다. 반면 ON은 약 60%에서 안구운동통을 동반하고, 색각 이상도 잘 나타납니다. 시야 패턴도 ION에서는 수평반맹, ON에서는 중심암점이 많은 차이가 있습니다.

3. 원인과 위험 요인

ION의 위험 인자

구조적 인자: 작은 시유두 함몰비(위험 시신경 유두). 시신경 유두의 구조적 취약성.
혈관 인자: 당뇨병, 전신성 고혈압, 야간 저혈압, 허혈성 심장 질환, 빈혈. COVID-19 관련 ION 증례에서는 당뇨병과 고혈압 병력이 많음.
COVID-19 특이 인자: 염증성 사이토카인 방출, 과응고 상태, 내피 기능 장애, 저산소혈증. 이들이 모세혈관 혈전증을 통해 시신경 허혈을 유발하는 것으로 추정됨.

ON의 위험 인자 및 관련 기전

신경친화성: SARS-CoV-2가 혈액뇌장벽을 통과하여 감염된 백혈구를 통해 중추신경계에 침입할 가능성이 있습니다.
분자모방: 바이러스 항원이 수초 단백질에 대한 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다.
MOG-IgG 항체: MOG 항체 생성에 의한 MOGAD 유사 기전으로 탈수초가 발생하는 사례가 보고되었습니다.
발병 시기와의 관계: 감염 동반형(무증상~~경증 시)과 감염 후형(회복 후 수일~~수주 후) 두 가지 형태가 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

기본 안과 검사

시력 검사 및 시야 검사: Humphrey 시야계를 이용한 정량적 평가. 시야 패턴은 ION과 ON의 감별에 유용합니다.
색각 검사: ON에서는 적색 탈포화 등의 색각 이상이 나타납니다.
대광반사 검사(RAPD): 시신경 병변을 강력히 시사하는 소견입니다.
중심 플리커 값(CFF): 시신경 질환에서 감소합니다.
안저검사 : 시신경유두의 부종, 창백화, 출혈 유무를 확인합니다.
광간섭단층촬영(OCT) : 망막신경섬유층의 부종 또는 얇아짐을 평가합니다.

영상 검사

안와MRI : 시신경염에서는 시신경의 조영증강과 STIR 영상에서 고신호 강도를 보입니다. 지방억제 조영증강 T1 강조 관상면 영상이 유용합니다. 다발성 경화증 동반 평가를 위해 FLAIR 영상에서 측뇌실 주위 탈수초 반점을 확인합니다.
형광안저혈관조영술(FAG) : 허혈성시신경병증 급성기에는 시신경유두로의 충만 지연이 관찰됩니다.

혈액 검사

ESR/CRP: 거대세포동맥염을 배제하기 위해 측정합니다. 거대세포동맥염에서는 80% 이상의 증례에서 ESR/CRP 값이 상승하며, CRP는 ESR보다 특이도가 높습니다. 단, COVID-19 자체가 염증 표지자를 상승시키므로 거대세포동맥염과의 감별이 어려워질 수 있음에 주의해야 합니다.
항AQP4 항체: 스테로이드 저항성 시신경염의 감별을 위해 측정합니다.
항MOG 항체: MOGAD 유사 기전이 의심되는 경우 측정합니다.
혈소판 수: 응고 이상 평가를 위해 측정합니다.

감별 진단

다음 세 가지 질환의 감별 포인트를 제시합니다.

항목	비동맥염성 전방허혈시신경병증	동맥염성 전방허혈시신경병증(거대세포동맥염)	시신경염(ON)
연령층	50세 이상	60세 이상	20~40대에 많음
안통	없음 (무통성)	없음 (무통성)	있음 (안구운동통)
유두 소견	경미한 부종 및 출혈	창백한 부종	발적 부종 또는 정상
시야	수평 반맹 (하방)	심각한 하방 결손	중심 암점
MRI 소견	보통 이상 없음	보통 이상 없음	시신경 조영 증강
스테로이드 반응성	불량	양호 (반대안 보호)	양호

비전형적 시신경염의 판단 기준으로, 다음 중 하나라도 해당하는 경우 시신경염 이외의 질환을 감별해야 합니다.

연령이 15~45세 범위 밖
양안 동시 발병
발병 후 2주 이후에도 진행
스테로이드 의존성
전신 증상 동반

비동맥염성 전방허혈시신경병증과 A-AION의 감별에서, 특히 고령자에서는 측두동맥 생검이 중요합니다. 측두동맥 생검의 민감도와 특이도는 모두 95% 이상으로 알려져 있습니다.

Q COVID-19의 염증 표지자 상승이 거대세포동맥염으로 오인될 수 있습니까?

가능합니다. COVID-19 감염에서는 ESR과 CRP가 현저히 상승할 수 있으며, 이는 거대세포동맥염 소견으로 오인될 수 있습니다. 특히 고령의 COVID-19 환자에서 AION이 발생한 경우, 거대세포동맥염의 우연한 공존을 염두에 두고 임상 증상 및 측두동맥 생검을 포함한 신중한 평가가 필요합니다.

5. 표준 치료법

시신경염(ON)의 치료

스테로이드 펄스 요법(1차 선택):

메틸프레드니솔론 1,000mg/일 정맥주사, 3일간 시행합니다.
1회차에 효과가 없으면 4~5일 간격을 두고 2회차를 시행합니다.
펄스 요법 후 프레드니솔론 0.5mg/kg/일부터 경구 복용을 시작하고 3~~4일마다 5~~10mg씩 점감합니다.

COVID-19 관련 ON 증례에서도 동일한 펄스 요법과 경구 점감 프로토콜이 사용되며, 적절한 치료를 하면 예후는 일반적으로 양호합니다. 특발성 시신경염에서는 치료 없이도 발병 3주 이내에 약 80%에서 시력 개선이 시작되고, 90% 이상에서 시력 회복이 기대됩니다.

소아 증례에서는 체중에 따라 용량을 조절합니다(메틸프레드니솔론 15mg/kg/일 3일간 → 경구 프레드니솔론 1mg/kg 점감).

비동맥염성 AION(NAION)의 치료

현재 확립된 효과적인 치료법은 없습니다. 항응고 요법, 혈관 확장제, 경구 스테로이드, 시신경초 감압술이 시도되었지만 유의한 시력 예후 개선은 입증되지 않았습니다.

기저 질환 관리: 혈압, 당뇨를 포함한 동맥경화 위험 인자의 조절이 중요합니다.
혈전 예방: 아스피린 등의 항혈소판 요법이 권장될 수 있습니다.
자연 예후: COVID-19와 관련되지 않은 비동맥염성 전방허혈시신경병증 환자의 약 40%에서 어느 정도 시력이 자연 회복됩니다. 발병 후 1~2개월에 유두부종이 소실되고, 서서히 시신경 위축 및 창백화가 진행됩니다. 안정기 이후 시력 저하 진행은 매우 드뭅니다.

동맥염성 AION (A-AION/GCA)의 치료

확진 또는 강력히 의심되는 경우 즉시 스테로이드 요법을 시작합니다. 치료가 지연되면 반대쪽 눈에도 발병할 위험이 높습니다(치료하지 않으면 수일~수주 내에 약 50%에서 반대쪽 눈 발병).

정맥 주사 요법: 메틸프레드니솔론 1g/일, 3~5일간.
경구 감량: 프레드니솔론 1mg/kg/일로 시작하여 전신 상태와 ESR 수치를 보면서 최소 4~6개월에 걸쳐 서서히 감량합니다. 경우에 따라 1년 이상 필요할 수 있습니다.
예후: 환안의 시력 개선은 거의 기대할 수 없으나, 반대안 발병 예방에 효과적입니다. 스테로이드로 시기능이 개선되는 경우는 4%에 불과합니다.
격일 스테로이드 투여는 권장되지 않습니다.

Q 비동맥염성 앞허혈시신경병증에 효과적인 치료법은 없나요?

현재 확립된 효과적인 치료법은 없습니다. 동맥경화 위험 인자(혈압, 혈당) 조절과 반대쪽 눈의 발병 예방이 관리의 중심입니다. 반대쪽 눈의 연간 발병률은 약 15~20%로, 정기적인 경과 관찰이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

ION의 기전

사이토카인 폭풍: SARS-CoV-2가 염증 세포(호중구, 단핵구)와 내피 세포를 활성화하여 혈중 CRP, 페리틴, IL-2, TNF-α 등의 염증성 사이토카인이 높아집니다.

과응고 상태: 조직 인자와 폰 빌레브란트 인자의 과잉 생산으로 인해 응고 촉진 상태가 발생합니다.

보체 활성화: 광범위한 보체 활성화 → 막공격복합체(MAC) → 미세혈관 내피세포 손상이 발생합니다.

저산소혈증: COVID-19로 인한 임상적으로 유의미한 저산소혈증이 모세혈관 등의 혈전증을 유발하여 시신경 허혈을 초래하는 것으로 알려져 있습니다.

ON의 기전

자가면역 반응: SARS-CoV-2에 의한 분자 모방(molecular mimicry)이 수초 단백질에 대한 자가항체를 유도하여 탈수초를 일으킵니다.

MOG-IgG 항체: MOG 항체가 생성되어 희소돌기아교세포를 표적으로 하며, T세포와 보체 결합이 관여된 탈수초가 발생합니다.

신경친화성: SARS-CoV-2는 혈액뇌장벽을 통과하여 감염된 백혈구를 통해 중추신경계로 운반될 수 있습니다.

발병 양상: 감염 동반형(parainfectious)과 감염 후형(postinfectious)이 있으며, 그 구분은 여전히 불명확한 부분이 있습니다.

COVID-19 감염 후 시신경 유두 주변 모세혈관망(방사상 유두 주변 모세혈관망: RPCP)의 밀도 감소가 보고되었으며, 이는 허혈의 관련성을 시사하는 소견으로 주목받고 있습니다. 또한 뇌척수액(CSF)에서 RT-PCR 음성이더라도 중추신경계 감염을 완전히 배제할 수는 없는 것으로 알려져 있습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

COVID-19 관련 시신경병증의 발병 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 특히 ION에서 COVID-19의 허혈성 기원은 아직 확인되지 않았습니다. 추가 연구가 필요합니다.

현재 연구 관심이 높은 분야는 다음과 같습니다.

백신 접종과의 연관성: COVID-19 백신 접종 후 비동맥염성 전방 허혈성 시신경병증 및 ON 사례가 보고되었으며, 감염과 백신 접종의 조합이 면역 반응을 강화할 가능성이 논의되고 있습니다. 기전 규명과 빈도 파악이 과제입니다.
감염 동반성 vs 감염 후 ON의 구별: 현재까지도 두 가지를 구별하는 명확한 기준이 없으며, 연구를 통한 정리가 필요합니다.
장기 합병증 모니터링: COVID-19 이후 다른 신경학적 합병증(길랭-바레 증후군, 급성 횡단성 척수염 등)이나 미래의 탈수초 질환(다발성 경화증 등)이 발생할 가능성이 있어 장기 추적 관찰 체계가 중요하다고 여겨집니다.
OCT를 이용한 바이오마커: RPCP 밀도 변화를 포함한 시신경 유두 주변 혈류 평가가 시신경 허혈의 조기 발견 지표로 연구되고 있습니다.

8. 참고문헌

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