La neuropatia ottica post-COVID-19 è un termine generico per i disturbi del nervo ottico che insorgono dopo l’infezione da SARS-CoV-2. Sono stati segnalati principalmente due tipi.
Neuropatia ottica ischemica (NOI) : calo visivo acuto dovuto all’interruzione dell’afflusso di sangue al nervo ottico. Si classifica in anteriore (NOIA) e posteriore (NOIP). La NOIA si suddivide ulteriormente in arteritica (A-NOIA) e non arteritica (NA-NOIA).
Neurite ottica (NO) : malattia in cui l’infiammazione danneggia il nervo ottico, riducendo la funzione visiva. Sono state segnalate sia la forma papillitica che quella retrobulbare.
Nell’adulto, la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica e la neurite ottica sono le due cause più comuni di neuropatia ottica acuta. L’associazione temporale con l’infezione da COVID-19 è stata segnalata sia in forma concomitante all’infezione (durante l’infezione) che post-infettiva (da giorni a settimane dopo la guarigione). Il meccanismo esatto è ancora sconosciuto, ma si ritiene che siano coinvolti una reazione infiammatoria, uno stato di ipercoagulabilità, ipossiemia e una reazione autoimmune.
QLa neuropatia ottica può verificarsi anche dopo la vaccinazione contro il COVID-19?
A
Sono stati riportati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica e neurite ottica dopo la vaccinazione. È stato anche suggerito che la combinazione di infezione e vaccinazione potrebbe potenziare la risposta immunitaria. Per maggiori dettagli, vedere la sezione “Ricerche recenti e prospettive future”.
A Case of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy with COVID-19. Cureus.; 12(12):e11950. Figure 1. PMCID: PMC7785499. License: CC BY.
Fotografia a colori del fondo oculare di entrambi gli occhi. (A) Foto del fondo dell’occhio destro che mostra un piccolo microaneurisma con essudati lungo l’arcata superotemporale senza liquido sottoretinico e pallore temporale del nervo ottico. (B) La foto del fondo dell’occhio sinistro è normale con un rapporto cup-to-disk di 0,3.
Sindrome dell’apice orbitario : in alcuni casi si accompagna a dolore e limitazione dei movimenti oculari.
QQual è la differenza tra i sintomi della ION e della neurite ottica?
A
L’ION è caratterizzata da un calo visivo acuto e indolore, spesso notato al risveglio mattutino. La ON, invece, si accompagna a dolore ai movimenti oculari in circa il 60% dei casi e sono frequenti anche le anomalie della visione dei colori. Anche i pattern del campo visivo differiscono: nell’ION è comune un’emianopsia orizzontale, mentre nella ON prevale uno scotoma centrale.
Fattori strutturali: piccolo rapporto cup/disc (disco a rischio). Fragilità strutturale della testa del nervo ottico.
Fattori vascolari: diabete, ipertensione sistemica, ipotensione notturna, cardiopatia ischemica, anemia. Nei casi di ION associati a COVID-19, sono frequenti precedenti di diabete e ipertensione.
Fattori specifici del COVID-19: rilascio di citochine infiammatorie, stato di ipercoagulabilità, danno endoteliale, ipossiemia. Si ipotizza che causino ischemia del nervo ottico attraverso la trombosi dei vasi ciliari.
Neurotropismo : il SARS-CoV-2 può attraversare la barriera emato-encefalica e penetrare nel sistema nervoso centrale tramite leucociti infetti.
Mimetismo molecolare : gli antigeni virali scatenano una reazione autoimmune contro le proteine della guaina mielinica.
Anticorpi MOG-IgG : sono stati riportati casi di demielinizzazione con meccanismo simile alla MOGAD dovuto alla produzione di anticorpi MOG.
Relazione con il momento dell’insorgenza : esistono sia una forma associata all’infezione (asintomatica o lieve) sia una post-infettiva (da alcuni giorni ad alcune settimane dopo la guarigione).
Esame dell’acuità visiva e del campo visivo : valutazione quantitativa mediante perimetro di Humphrey. I pattern del campo visivo sono utili per differenziare la NOIA e la NO.
Esame della visione dei colori : nella NO si osservano anomalie della visione dei colori come la desaturazione del rosso.
Esame del riflesso pupillare (RAPD) : reperto fortemente suggestivo di una lesione del nervo ottico.
Frequenza critica di fusione (CFF) : ridotta nelle malattie del nervo ottico.
Esame del fondo oculare: verificare la presenza di edema, pallore o emorragia della papilla ottica.
Risonanza magnetica orbitaria: nella neurite ottica si osserva un enhancement del nervo ottico e un segnale elevato nelle immagini STIR. Utili le immagini coronali T1-pesate con soppressione del grasso e mezzo di contrasto. Per valutare una sclerosi multipla associata, cercare placche di demielinizzazione periventricolari nelle immagini FLAIR.
VES·PCR : misurati per escludere l’arterite a cellule giganti. Nell’arterite a cellule giganti, i valori di VES e PCR sono elevati in oltre l’80% dei casi e la PCR è più specifica della VES. Tuttavia, il COVID-19 stesso aumenta i marcatori infiammatori, rendendo difficile la differenziazione dall’arterite a cellule giganti.
Anticorpi anti-AQP4 : misurati per la diagnosi differenziale della neurite ottica resistente agli steroidi.
Anticorpi anti-MOG : misurati se si sospetta un meccanismo simile a MOGAD.
Conta piastrinica : misurata per valutare anomalie della coagulazione.
Come criteri per la neurite ottica atipica, se è soddisfatto uno dei seguenti, è necessario differenziare altre malattie oltre alla neurite ottica.
Età al di fuori dell’intervallo 15-45 anni
Insorgenza simultanea in entrambi gli occhi
Progressione anche dopo due settimane dall’esordio
Dipendenza da steroidi
Presenza di sintomi sistemici
Per la diagnosi differenziale tra neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica e A-AION, la biopsia dell’arteria temporale è importante, specialmente negli anziani. La sensibilità e la specificità della biopsia dell’arteria temporale sono entrambe superiori al 95%.
QL'aumento dei marcatori infiammatori del COVID-19 può essere scambiato per arterite a cellule giganti?
A
È possibile. Nell’infezione da COVID-19, VES e PCR possono essere notevolmente elevati, il che può essere confuso con i reperti dell’arterite a cellule giganti. In particolare, se si verifica AION in un paziente anziano con COVID-19, è necessario considerare una possibile coesistenza accidentale di arterite a cellule giganti e una valutazione attenta che includa sintomi clinici e biopsia dell’arteria temporale.
Metilprednisolone 1.000 mg/die per infusione endovenosa, somministrato per 3 giorni.
Se non si osserva effetto dopo la prima somministrazione, somministrare una seconda dose dopo un intervallo di 4-5 giorni.
Dopo la terapia pulsata, iniziare il prednisolone per via orale a 0,5 mg/kg/die e ridurre gradualmente di 5-10 mg ogni 3-4 giorni.
Anche nei casi di neurite ottica correlata a COVID-19 viene utilizzato lo stesso protocollo di terapia pulsata seguita da riduzione graduale orale. Con un trattamento appropriato, la prognosi è generalmente buona. Nella neurite ottica idiopatica, anche senza trattamento, circa l’80% dei pazienti inizia a migliorare l’acuità visiva entro 3 settimane dall’esordio e oltre il 90% può aspettarsi un recupero visivo.
Nei bambini, aggiustare la dose in base al peso corporeo (metilprednisolone 15 mg/kg/die per 3 giorni, poi prednisolone orale 1 mg/kg in riduzione graduale).
Trattamento della neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)
Attualmente non esiste un trattamento efficace stabilito. Sono stati tentati anticoagulanti, vasodilatatori, steroidi orali e decompressione della guaina del nervo ottico, ma non è stato dimostrato un miglioramento significativo della prognosi visiva.
Gestione delle malattie di base: È importante il controllo dei fattori di rischio dell’aterosclerosi, tra cui pressione sanguigna e diabete.
Prevenzione dei trombi : può essere raccomandata una terapia antiaggregante come l’aspirina.
Prognosi naturale : circa il 40% dei pazienti con neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica non correlata a COVID-19 recupera parzialmente la vista spontaneamente. L’edema papillare scompare 1-2 mesi dopo l’esordio, mentre l’atrofia ottica e il pallore progrediscono lentamente. Un peggioramento della vista dopo la fase stabile è molto raro.
Non appena la diagnosi è confermata o fortemente sospettata, iniziare prontamente la terapia steroidea. Un ritardo nel trattamento comporta un alto rischio di coinvolgimento dell’altro occhio (senza trattamento, circa il 50% entro giorni o settimane).
Terapia endovenosa : metilprednisolone 1 g/die per 3-5 giorni.
Riduzione orale : iniziare con prednisolone 1 mg/kg/die, quindi ridurre gradualmente nell’arco di almeno 4-6 mesi monitorando le condizioni generali e la VES. In alcuni casi è necessario più di un anno.
Prognosi: il miglioramento della vista nell’occhio colpito è raramente atteso, ma efficace per prevenire l’insorgenza nell’altro occhio. Solo il 4% dei casi mostra un miglioramento della funzione visiva con gli steroidi.
La somministrazione di steroidi a giorni alterni non è raccomandata.
QNon esiste una terapia efficace per la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica?
A
Attualmente non esiste una terapia efficace consolidata. La gestione si basa sul controllo dei fattori di rischio aterosclerotici (pressione arteriosa, glicemia) e sulla prevenzione del coinvolgimento dell’occhio controlaterale. Il tasso di coinvolgimento dell’occhio controlaterale è stimato intorno al 15-20% annuo, pertanto è importante un follow-up regolare.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
Tempesta citochinica: SARS-CoV-2 attiva le cellule infiammatorie (neutrofili, monociti) e le cellule endoteliali, portando a livelli ematici elevati di PCR, ferritina, IL-2, TNF-α e altre citochine infiammatorie.
Ipercoagulabilità : la produzione eccessiva di fattore tissutale e fattore di von Willebrand determina uno stato procoagulante.
Attivazione del complemento : attivazione diffusa del complemento → complesso di attacco alla membrana (MAC) → danno alle cellule endoteliali microvascolari.
Ipossiemia : l’ipossiemia clinicamente significativa dovuta a COVID-19 causa trombosi dei vasi ciliari, ecc. → ischemia del nervo ottico.
Meccanismo della NO
Reazione autoimmune : il mimetismo molecolare da parte di SARS-CoV-2 induce autoanticorpi contro le proteine della guaina mielinica, causando demielinizzazione.
Anticorpi MOG-IgG : vengono prodotti anticorpi MOG che prendono di mira gli oligodendrociti, causando demielinizzazione con coinvolgimento dei linfociti T e del legame del complemento.
Neurotropismo: il SARS-CoV-2 può attraversare la barriera emato-encefalica e essere trasportato nel sistema nervoso centrale tramite leucociti infetti.
Modalità di insorgenza: esistono forme parainfettive e post-infettive, la cui distinzione rimane ancora poco chiara.
Alcuni rapporti hanno mostrato una riduzione della densità della rete capillare peripapillare (rete capillare peripapillare radiale: RPCP) dopo infezione da COVID-19, considerata un’indicazione di un possibile coinvolgimento ischemico. È noto che un risultato negativo della RT-PCR nel liquido cerebrospinale (CSF) non esclude completamente un’infezione del sistema nervoso centrale.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Il meccanismo patogenetico della neuropatia ottica associata a COVID-19 non è ancora completamente chiarito, in particolare l’origine ischemica del COVID-19 nella neuropatia ottica ischemica non è stata ancora confermata. Sono necessarie ulteriori ricerche.
Attualmente, le aree di alto interesse di ricerca sono le seguenti.
Associazione con la vaccinazione : Sono stati riportati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica e neurite ottica dopo vaccinazione anti-COVID-19, e si discute la possibilità che la combinazione di infezione e vaccinazione potenzi la risposta immunitaria. L’elucidazione del meccanismo e la determinazione della frequenza sono sfide.
Distinzione tra neurite ottica associata all’infezione e post-infettiva : Attualmente non esistono criteri chiari per distinguere le due condizioni, e è necessaria una sistematizzazione attraverso la ricerca.
Monitoraggio delle complicanze a lungo termine : Esiste il rischio di sviluppare altre complicanze neurologiche (sindrome di Guillain-Barré, mielite trasversa acuta, ecc.) dopo COVID-19, nonché future malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, ecc.), e un sistema di follow-up a lungo termine è considerato importante.
Biomarcatori mediante OCT : La valutazione del flusso sanguigno perioptico, compresi i cambiamenti nella densità del RPCP, è studiata come indicatore di rilevamento precoce dell’ischemia ottica.
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