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角膜与外眼

活体亲属结膜角膜缘同种移植术（lr-CLAL）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是活体亲属结膜角膜缘同种移植术（lr-CLAL）？

Section titled “1. 什么是活体亲属结膜角膜缘同种移植术（lr-CLAL）？”

活体亲属结膜角膜缘同种移植术（living-related conjunctival limbal allograft: lr-CLAL）是角膜缘干细胞缺乏症（limbal stem cell deficiency: LSCD）的一种眼表干细胞移植术（OSST）。从相容的活体亲属获取含杯状细胞的结膜和角膜缘组织，移植到患者的眼表。

角膜上皮干细胞位于角膜缘，它们向心性迁移，分化和增殖为基底上皮细胞，然后移向表层1)。在LSCD中，这些干细胞受损，角膜上皮被结膜上皮取代。结果导致角膜透明性丧失和视力下降1)。单独角膜移植无法重建LSCD的眼表，会导致上皮愈合不良和移植失败2)。角膜缘干细胞移植（LSCT）可以恢复正常的上皮表型，重建稳定的角膜表面2)。

对于单眼LSCD，可以从健眼进行自体移植（CLAu），但双眼LSCD需要同种移植。CLAL与KLAL（来自尸体供体）相比，组织相容性更高，手术效果更好3)。自Kenyon和Rapoza于1995年首次报道lr-CLAL以来，随着供体选择方案的改进，手术方式不断发展。

lr-CLAL的主要适应症如下：

  • 双眼LSCD
  • 对侧眼不适合作为供体的单眼LSCD（如隐形眼镜佩戴史、手术史等）
  • 伴有结膜缺损或疾病的LSCD
Q lr-CLAL和KLAL有什么区别？
A

lr-CLAL是从活体亲属移植角膜缘和结膜组织的方法，而KLAL是从尸体供体移植角膜缘组织的方法。lr-CLAL组织相容性更高，移植排斥率更低。此外，lr-CLAL可以同时提供新鲜结膜，因此更适合伴有结膜疾病的LSCD病例。另一方面，当没有相容的活体亲属时，会选择KLAL。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”
活体相关结膜角膜缘同种异体移植（lr-CL）图像
活体相关结膜角膜缘同种异体移植（lr-CL）图像
Yhu Fhei Lee, Dayna Wei Wei Yong, Ray Manotosh A Review of Contact Lens-Induced Limbal Stem Cell Deficiency 2023 Dec 5 Biology (Basel). 2023 Dec 5; 12(12):1490 Figure 2. PMCID: PMC10740976. License: CC BY.
A和B显示结膜侵入、新生血管和角膜血管翳从角膜周边向中央延伸。C的荧光素染色显示沿涡状上皮的点状染色，表明上皮不稳定。

自觉症状

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作为lr-CLAL候选者的LSCD患者主诉眼痛、畏光、流泪和视力下降3)。随着结膜化的进展，视力障碍加重。单眼病例中，患侧视力下降是主要主诉。

临床所见

Section titled “临床所见”

LSCD的临床所见

涡状上皮病变：荧光素染色可见涡状上皮损伤模式。这是轻度LSCD的早期表现1)。

Vogt栅栏（POV）消失：角膜缘的栅栏结构消失。这是LSCD临床诊断的依据。

结膜化：角膜上皮被结膜上皮取代。可通过角膜上出现杯状细胞来确认1)。

角膜新生血管：中度以上出现浅层新生血管和角膜血管翳1)。

严重程度分类

部分性LSCD：角膜部分结膜化。角膜缘干细胞仍有残留1)。

全LSCD：角膜整个表面结膜化。角膜缘干细胞完全消失1)。

角膜缘干细胞工作组分期：第1期（中央5mm透明）、第2期（中央5mm受累）、第3期（整个角膜表面受累）3)。

根据角膜缘受累程度的亚分类：A（≤50%）、B（>50%至<100%）、C（100%）进一步细分3)

3. 病因与风险因素

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适用于lr-CLAL的LSCD病因多种多样。

病因类别代表性疾病
外伤性化学伤、隐形眼镜使用
免疫介导性SJS、GVHD、黏膜类天疱疮
遗传性无虹膜症

一项单中心738只眼的研究报告，无虹膜症占30.9%，化学/热烧伤占20.6%，隐形眼镜相关占16.8%，SJS占10.4%1)。单眼LSCD中，化学伤是最常见的原因1)。

其他原因包括青光眼手术（联合丝裂霉素C/5-FU）1)、放射照射1)、感染性角膜炎1)和春季角结膜炎1)等。

lr-CLAL的相对禁忌证包括明显的结膜炎症/瘢痕、黏蛋白显著减少、水样泪液减少和眼表面角化。这些情况下OSST预后不良。全身免疫抑制的医学禁忌证也是相对禁忌证。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

LSCD的诊断

Section titled “LSCD的诊断”

LSCD的诊断基于临床发现和影像学检查的结合1)。

临床诊断要点：

  • 在裂隙灯显微镜下确认POV消失和结膜化。
  • 通过荧光素染色评估涡状角膜病变1)。
  • 观察角膜新生血管和角膜血管翳的范围和深度。
检查方法优点
印迹细胞学可识别杯状细胞1)
共聚焦显微镜可进行全层细胞评估1)
眼前节光学相干断层扫描（OCT）非接触、快速评估1)

印迹细胞学检查中，结膜杯状细胞的存在提示结膜化1)。细胞角蛋白3（角膜上皮标志物）和细胞角蛋白19（结膜上皮标志物）的免疫组织化学染色可用于鉴别1)。

供体选择（辛辛那提方案）

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供体选择对于lr-CLAL的成功至关重要。辛辛那提供体选择方案按以下步骤进行评估。

  1. 确定一级亲属候选者
  2. 进行ABO血型鉴定
  3. 进行群体反应性抗体（PRA）和供体特异性抗体（DSA）检测
  4. 进行HLA分型和虚拟交叉配型
  5. 进行HIV、肝炎和巨细胞病毒的血清学检测
  6. 对供体眼进行详细检查，以排除轻微的干细胞缺乏
Q 什么样的人适合作为供体？
A

理想的供体是ABO血型相容、HLA相容性高的一级亲属。供体眼无长期隐形眼镜佩戴史或手术史，且无眼表疾病。根据辛辛那提方案，逐步进行血型、抗体检测、HLA分型和感染筛查，以选择最合适的供体。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

手术技术

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lr-CLAL手术分两步进行：供体组织的采集和移植到受体眼。

供体组织采集：从12点和6点位置各采集约2个钟点的结膜和角膜缘组织。总采集量应少于6个钟点，以防止供体眼发生LSCD。通过BSS注射抬高结膜，在角膜缘外1mm处进行钝性剥离以包含干细胞。

受体眼准备：做360度结膜切口，将结膜后退2-3mm。切除增厚的Tenon囊，去除异常角膜上皮和纤维血管性角膜翳。可同时使用羊膜促进上皮化和抑制炎症。

供体组织放置：用10-0尼龙缝线将采集的组织固定在12点和6点位置。用组织粘合剂将基底粘附在巩膜上，并佩戴大直径绷带型角膜接触镜。

可能同时进行的手术包括瘢痕分离（最常见）、羊膜移植和穿透性角膜移植术3)。CLAL后的角膜移植术应考虑炎症风险，建议术后等待至少12个月3)。

免疫抑制治疗

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lr-CLAL术后长期移植物存活需要全身免疫抑制。

辛辛那提OSST免疫抑制方案：

  • 他克莫司4mg每日两次+霉酚酸酯（MMF）1g每日两次，术前1-2周开始
  • 术后加用泼尼松1mg/kg/日，1-3个月内逐渐减量
  • 使用缬更昔洛韦和TMP/SMX 6个月以预防机会性感染

眼表稳定后，他克莫司在术后12-18个月开始减量，MMF在术后3年开始减量。如有排斥反应史，则无限期维持低剂量免疫抑制。据报道，环孢素A和MMF长期使用耐受性良好3)。

术后局部治疗：使用莫西沙星0.5%、氯替泼诺1%、环孢素A 1%滴眼液以及不含防腐剂的人工泪液3)。

联合OSST手术

辛辛那提法（KLAL/lr-CLAL）：适用于伴有严重瘢痕性结膜疾病和全角膜缘干细胞缺乏的双侧病例。在12点和6点位置放置lr-CLAL组织，在3点和9点位置添加KLAL组织，以实现近360度的角膜缘重建。

lr-CLAL/CLAu联合应用：适用于重度单眼LSCD合并角膜缘及结膜病变。在最小化抗原负荷的同时，最大化健康的角膜缘干细胞和结膜量。

并发症与处理

急性排斥反应：发生率10%~40%。表现为疼痛、充血、移植片肿胀、上皮排斥线。通过增加局部和全身类固醇治疗。

慢性排斥反应：导致缓慢的表面功能不全和移植片变薄。增加全身免疫抑制剂有效。

继发性青光眼：可能因长期使用类固醇或原发疾病而发展3)。如果局部治疗无效，可考虑小梁切除术或引流管植入术3)。

Q 免疫抑制需要持续多久？
A

当眼表足够稳定时，他克莫司在术后12~18个月开始减量，MMF在术后3年开始减量。但是，如果有移植片排斥反应史，则需要无限期地继续低剂量免疫抑制。免疫抑制剂的管理应与器官移植专家协作，并定期进行血液检查以监测副作用。

Q 对供体眼有影响吗？
A

通过将供体眼的采集量限制在每个结膜/角膜缘段2~2.5钟点，总计少于5钟点，供体眼发生LSCD的风险较低。术后使用抗生素眼药水约一周。供体眼发生严重并发症的可能性较低，但术前需要充分的解释和同意。

6. 病理生理学与详细发病机制

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lr-CLAL的目标疾病LSCD的病理本质是角膜缘干细胞功能障碍导致的角膜上皮稳态破坏。

角膜上皮是复层鳞状上皮，不断再生1)。1921年Vogt描述的栅栏结构（palisades of Vogt, POV）位于角膜缘，是具有动静脉成分的放射状结构1)。角膜缘干细胞存在于POV的基底层，作为角膜上皮再生的来源1)。

当发生LSCD时，角膜上皮被结膜上皮取代，杯细胞出现在角膜上1)。结膜化导致角膜透明性丧失和视力下降2)。如果角膜干细胞残留7%，现代外科技术可以再生角膜上皮1)。

lr-CLAL的治疗原理是，从供体移植的健康角膜缘干细胞在受体角膜上恢复正常的上皮表型2)。移植的干细胞在角膜缘定植，并向心性移动，再生角膜上皮。由于lr-CLAL同时移植结膜，因此可以弥补结膜缺损并提供杯状细胞。

LSCD的严重程度因病因不同而异。化学伤不仅损伤角膜缘，还广泛损伤结膜和角膜基质，因此需要更具侵入性的治疗3)。无虹膜症是由于PAX6基因突变导致的先天性角膜缘干细胞功能障碍，病程呈慢性进行性。

7. 最新研究与未来展望

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关于lr-CLAL的临床数据正在积累中。

Kasikci等人分析了19只眼的CLAL病例，报告术后1年成功率为52.6%3)。术前LSCD分期越低，成功率显著越高（p=0.04）；在化学伤病例中，从受伤到手术的时间越长，结果越好（p=0.001）3)。化学伤的严重程度与手术成功率呈负相关（p=0.001）3)。供体与受体之间的亲缘关系（一级或二级）对成功率无显著影响3)。

Shanbhag等人的系统评价显示，CLET平均随访2.9年时眼表稳定率为61.4%（581眼中357眼），BCVA改善2行或以上的比例为51.5%（425眼中219眼）2)。化学伤占LSCD病因的90%2)。

LSCD诊断技术的进步：眼前节OCT作为一种基于角膜上皮厚度测量的非接触式LSCD诊断方法正在研究中1)。与印迹细胞学和共聚焦显微镜相比，它具有快速和微创的优势1)。

未来挑战：

  • 使用LSCD分期系统进行长期结果的前瞻性评估3)
  • 供体选择方案的标准化和优化
  • 免疫抑制方案的优化和副作用减少
  • 与培养角膜缘上皮移植（CLET）和简易角膜缘上皮移植（SLET）的比较研究2)

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
  2. Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104:247-53.
  3. Kasikci M, Korkmaz I, Palamar M, Egrilmez S, Yagci A, Barut Selver O. Evaluation of the factors that influence surgical outcome in conjunctival-limbal allograft transplantation. Eye. 2023;37:2192-2196.

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