Canlı akraba konjonktival limbal allogreft (living-related conjunctival limbal allograft: lr-CLAL), limbal kök hücre yetmezliği (limbal stem cell deficiency: LSCD) için bir oküler yüzey kök hücre transplantasyonu (OSST) türüdür. Uyumlu canlı akrabadan goblet hücreleri içeren konjonktiva ve limbal doku alınarak hastanın oküler yüzeyine nakledilir.
Kornea epitelinin kök hücreleri limbusta bulunur ve santripetal olarak hareket ederek bazal epitel hücrelerine farklılaşır, çoğalır ve yüzeye göç eder1). LSCD’de bu kök hücreler hasar görür ve kornea epitelikonjonktiva epiteli ile yer değiştirir. Sonuç olarak kornea şeffaflığını kaybeder ve görme azalması meydana gelir1). Tek başına kornea nakliLSCD’de oküler yüzeyi rekonstrükte edemez ve epitel iyileşmesinde başarısızlık ile greft yetmezliğine yol açar2). Limbal kök hücre transplantasyonu (LSCT) ile normal epitel fenotipi geri kazanılabilir ve stabil bir kornea yüzeyi rekonstrükte edilebilir2).
Tek taraflı LSCD’de sağlıklı gözden otogreft (CLAu) mümkündür, ancak bilateral LSCD’de allogreft gerekir. CLAL, KLAL (kadavra donörden) ile karşılaştırıldığında daha yüksek doku uyumuna ve daha iyi cerrahi sonuçlara sahiptir3). Kenyon ve Rapoza’nın 1995’te ilk lr-CLAL’ı bildirmesinden bu yana, donör seçim protokolünün iyileştirilmesiyle birlikte teknik gelişmiştir.
Karşı gözün donör olarak uygun olmadığı tek taraflı LSCD (kontakt lens kullanımı, cerrahi öyküsü vb.)
Konjonktiva defekti veya hastalığı ile birlikte LSCD
Qlr-CLAL ve KLAL arasındaki fark nedir?
A
lr-CLAL, canlı akrabadan limbal ve konjonktival doku nakledilmesi yöntemidir; KLAL ise kadavra donörden korneal limbal doku nakledilmesi yöntemidir. lr-CLAL, daha yüksek doku uyumu ve daha düşük greft reddi oranı ile avantajlıdır. Ayrıca lr-CLAL taze konjonktiva da sağlayabildiğinden, konjonktiva hastalığı olan LSCD vakaları için daha uygundur. Öte yandan KLAL, uyumlu canlı akraba olmadığında tercih edilir.
Canlı akraba konjonktival limbal allogreft (lr-CL) görüntüsü
Yhu Fhei Lee, Dayna Wei Wei Yong, Ray Manotosh A Review of Contact Lens-Induced Limbal Stem Cell Deficiency 2023 Dec 5 Biology (Basel). 2023 Dec 5; 12(12):1490 Figure 2. PMCID: PMC10740976. License: CC BY.
A ve B, kornea çevresinden merkeze doğru uzanan konjonktival invazyon, neovaskülarizasyon ve pannus oluşumunu gösterir. C’deki floresein boyamada, girdap şeklindeki epitel boyunca noktasal boyanma görülür ve epitel instabilitesini gösterir.
lr-CLAL adayı olan LSCD hastaları göz ağrısı, fotofobi, sulanma ve görme azlığından şikayet eder 3). Konjonktivalizasyon ilerledikçe görme bozukluğu kötüleşir. Tek taraflı olgularda etkilenen tarafta görme azlığı ana şikayettir.
Girdap benzeri epiteliyopati (whorl-like epitheliopathy): Floresein boyamada girdap şeklinde epitel hasarı paterni görülür. Hafif LSCD’nin erken bulgusudur 1)
Vogt palizatlarının (POV) kaybı: Limbustaki çit benzeri yapı kaybolur. LSCD’nin klinik tanısının temelidir
Konjonktivalizasyon: Kornea epitelinin konjonktiva epiteli ile yer değiştirmesi. Korneada goblet hücrelerinin görülmesiyle doğrulanır 1)
Korneal neovaskülarizasyon: Orta derece ve sonrasında yüzeyel damarlar ve pannus ortaya çıkar 1)
Şiddet sınıflaması
Parsiyel LSCD: Korneanın bir kısmı konjonktivalize olmuştur. Limbus kök hücreleri kısmen mevcuttur 1)
Total LSCD: Korneanın tüm yüzeyi konjonktivalize olmuştur. Limbus kök hücreleri tamamen kaybolmuştur 1)
Limbus Kök Hücre Çalışma Grubu evrelemesi: Evre 1 (merkez 5 mm saydam), Evre 2 (merkez 5 mm tutulumu), Evre 3 (tüm kornea yüzeyi tutulumu) olarak sınıflandırılır 3)
Limbus tutulumunun alt sınıflaması: A (%50 ve altı), B (%50 üstü - %100 altı), C (%100) olarak daha ayrıntılı sınıflandırılır3)
Tek bir merkezde 738 gözün incelendiği bir çalışmada, aniridi %30.9, kimyasal/termal travma %20.6, kontakt lens ilişkili %16.8 ve SJS %10.4 olarak bildirilmiştir1). Tek taraflı LSCD’de en sık neden kimyasal travmadır1).
Diğer nedenler arasında glokom cerrahisi (mitomisin C ve 5-FU ile birlikte)1), radyasyon1), enfeksiyöz keratit1) ve vernal keratokonjonktivit1) bildirilmiştir.
lr-CLAL için göreceli kontrendikasyonlar arasında belirgin konjonktival inflamasyon/skar, belirgin müsin azalması, sulu tabaka azalması ve oküler yüzey keratinizasyonu yer alır. Bu durumlarda OSST’nin prognozu kötüdür. Sistemik immünosupresyona yönelik tıbbi kontrendikasyonlar da göreceli kontrendikasyonlardır.
lr-CLAL başarısı için donör seçimi son derece önemlidir. Cincinnati donör seçim protokolü aşağıdaki adımları içerir:
Birinci derece yakın akrabaların aday olarak belirlenmesi
ABO kan grubu tayini yapılması
Panel reaktif antikor (PRA) ve donör spesifik antikor (DSA) testlerinin yapılması
HLA tiplendirmesi ve sanal çapraz karşılaştırma yapılması
HIV, hepatit ve sitomegalovirüs serolojik testlerinin yapılması
Donör gözünün detaylı muayenesi ile hafif kök hücre eksikliğinin dışlanması
QDonör olarak hangi kişiler uygundur?
A
İdeal donör, ABO kan grubu uyumlu ve HLA uyumu yüksek olan birinci derece yakın akrabadır. Donör gözünde uzun süreli kontakt lens kullanımı veya cerrahi öyküsü olmamalı ve oküler yüzey hastalığı bulunmamalıdır. Cincinnati protokolüne göre kan grubu, antikor testleri, HLA tiplendirmesi ve enfeksiyon taraması aşamalı olarak yapılır ve en uygun donör seçilir.
lr-CLAL ameliyatı iki aşamada gerçekleştirilir: donör segmentin alınması ve alıcı göze nakledilmesi.
Donör segment alımı: Saat 12 ve 6 yönlerinden yaklaşık 2’şer saatlik konjonktiva-limbus segmentleri alınır. Toplam alım miktarı 6 saatten az olmalıdır, böylece donör gözde LSCD oluşumu önlenir. BSS enjeksiyonu ile konjonktiva kaldırılır ve limbusu aşarak kornea üzerinde 1 mm’ye kadar künt diseksiyon yapılarak kök hücreler dahil edilir.
Alıcı gözün hazırlanması: 360 derece konjonktiva insizyonu yapılır ve konjonktiva 2-3 mm geri çekilir. Kalınlaşmış Tenon kapsülü eksize edilir, anormal kornea epiteli ve fibrovasküler pannus temizlenir. Epitelizasyonu hızlandırmak ve inflamasyonu baskılamak için amniyon membranı kullanılabilir.
Donör dokunun yerleştirilmesi: Alınan segmentler saat 12 ve 6 yönlerine 10-0 naylon sütür ile sabitlenir. Doku yapıştırıcısı ile taban skleraya yapıştırılır ve geniş çaplı bandaj kontakt lens takılır.
Eşzamanlı cerrahi olarak skar diseksiyonu (en sık), amniyon membran transplantasyonu ve tam kat kornea nakli yapılabilir3). CLAL sonrası kornea nakli, inflamasyon riski nedeniyle ameliyattan en az 12 ay sonra önerilir3).
lr-CLAL sonrası uzun dönem greft sağkalımı için sistemik immünosüpresyon gereklidir.
Cincinnati OSST İmmünosüpresyon Protokolü:
Takrolimus 4 mg günde iki kez + Mikofenolat mofetil (MMF) 1 g günde iki kez, ameliyattan 1-2 hafta önce başlanır
Prednizon 1 mg/kg/gün ameliyat sonrası eklenir ve 1-3 ayda azaltılır
Valgansiklovir ve TMP/SMX 6 ay süreyle verilerek fırsatçı enfeksiyonlar önlenir
Oküler yüzey stabilize olduktan sonra takrolimus ameliyattan 12-18 ay sonra, MMF ise 3 yıl sonra azaltılmaya başlanır. Red öyküsü varsa düşük doz immünosüpresyon süresiz devam ettirilir. Siklosporin A ve MMF’nin uzun süreli kullanımda bile iyi tolere edildiği bildirilmiştir3).
Ameliyat sonrası topikal tedavi: Moksifloksasin %0.5, Loteprednol %1, Siklosporin A %1 göz damlası ve koruyucusuz suni gözyaşı kullanılır3).
Kombine OSST Prosedürü
Cincinnati yöntemi (KLAL/lr-CLAL): Şiddetli skar konjonktiva hastalığı ve total limbal yetmezlik olan bilateral olgularda endikedir. lr-CLAL segmentleri saat 12 ve 6’ya yerleştirilir, saat 3 ve 9’a KLAL dokusu eklenerek yaklaşık 360 derece limbal rekonstrüksiyon sağlanır.
lr-CLAL/CLAu kombinasyonu: Şiddetli tek taraflı LSCD + limbal ve konjonktival eşlik eden hastalıklarda endikedir. Antijen yükünü en aza indirirken sağlıklı limbal kök hücreleri ve konjonktiva miktarını maksimize eder.
Komplikasyonlar ve Yönetimi
Akut rejeksiyon: %10-40 oranında görülür. Ağrı, hiperemi, greft şişliği ve epitelyal rejeksiyon çizgisi ile kendini gösterir. Topikal ve sistemik steroid dozunun artırılmasıyla tedavi edilir.
Kronik rejeksiyon: Yavaş ilerleyen yüzey yetmezliği ve greft incelmesine yol açar. Sistemik immünosupresif ilaç dozunun artırılması etkilidir.
Sekonder glokom: Uzun süreli steroid kullanımı veya altta yatan hastalığa bağlı olarak gelişebilir 3). Topikal tedaviye yanıt alınamazsa trabekülektomi veya tüp şant cerrahisi endikedir 3).
Qİmmünosupresyon ne kadar süre devam eder?
A
Oküler yüzey yeterince stabilize olduğunda, takrolimus ameliyattan 12-18 ay sonra, MMF ise 3 yıl sonra kademeli olarak azaltılmaya başlanır. Ancak greft rejeksiyonu öyküsü varsa düşük doz immünosupresyona süresiz devam edilmelidir. İmmünosupresif ilaçların yönetimi organ nakli uzmanı ile işbirliği içinde yapılır ve yan etkiler düzenli kan testleri ile izlenir.
QDonör gözüne etkisi var mı?
A
Donör gözünden alınan miktarın konjonktiva ve limbal segment başına 2-2.5 saat dilimi, toplamda 5 saat diliminin altında tutulmasıyla donör gözde LSCD gelişme riski düşük kabul edilir. Ameliyat sonrası yaklaşık bir hafta antibiyotikli göz damlası kullanılır. Donör gözde ciddi komplikasyon olasılığı düşüktür, ancak ameliyat öncesi yeterli bilgilendirme ve onam gereklidir.
lr-CLAL’in hedef hastalığı olan LSCD’nin patolojisinin özü, limbal kök hücre disfonksiyonuna bağlı kornea epitel homeostazının bozulmasıdır.
Kornea epiteli, sürekli yenilenen çok katlı yassı epiteldir 1). Vogt tarafından 1921’de tanımlanan palisad yapıları (palisades of Vogt: POV) limbusta yer alır ve arteriyel ve venöz bileşenlere sahip radyal yapılardır 1). Limbal kök hücreler bu POV’lerin bazal tabakasında bulunur ve kornea epitelinin yenilenme kaynağı olarak işlev görür 1).
LSCD oluştuğunda kornea epitelikonjonktiva epiteli ile yer değiştirir ve korneada goblet hücreleri görülür 1). Konjonktivalizasyon kornea saydamlığının kaybına ve görme azalmasına yol açar 2). Kornea kök hücrelerinin %7’si kalmışsa, modern cerrahi tekniklerle kornea epitelinin rejenerasyonu mümkün kabul edilir 1).
lr-CLAL’in tedavi prensibi, donörden nakledilen sağlıklı limbal kök hücrelerin, alıcının korneasında normal epitel fenotipini geri kazandırmasıdır 2). Nakledilen kök hücreler limbusa yerleşir ve santrifugal olarak hareket ederek kornea epitelini yeniler. lr-CLAL’de konjonktiva da eş zamanlı nakledildiğinden, konjonktival defekt onarılır ve goblet hücreleri sağlanır.
LSCD’nin şiddeti nedene göre değişir. Kimyasal yaralanmalarda sadece limbus değil, konjonktiva ve kornea stroması da geniş çapta hasar gördüğünden daha invaziv tedavi gerekir 3). Aniridide, PAX6 gen mutasyonuna bağlı konjenital limbal kök hücre yetmezliği söz konusudur ve kronik ilerleyici bir seyir izler.
lr-CLAL ile ilgili klinik veri birikimi ilerlemektedir.
Kasikci ve ark. 19 CLAL olgusunu analiz etmiş ve postoperatif 1 yıllık başarı oranını %52.6 olarak bildirmiştir 3). Preoperatif LSCD evresi düştükçe başarı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuş (p=0.04), kimyasal yaralanma vakalarında yaralanmadan cerrahiye kadar geçen süre uzadıkça sonuçlar daha iyi olmuştur (p=0.001) 3). Kimyasal yaralanmanın şiddeti ile cerrahi başarı oranı arasında negatif korelasyon gözlenmiştir (p=0.001) 3). Donör-alıcı arasındaki akrabalık derecesi (birinci veya ikinci derece) başarı oranında anlamlı fark yaratmamıştır 3).
Shanbhag ve ark.‘nın sistematik derlemesinde, CLET’te ortalama 2.9 yıllık takipte oküler yüzey stabilizasyon oranı %61.4 (581 gözde 357) ve 2 veya daha fazla sıra BCVA iyileşmesi %51.5 (425 gözde 219) olarak bulunmuştur 2). Kimyasal yaralanma LSCD nedenlerinin %90’ını oluşturmuştur 2).
LSCD tanı tekniklerinde ilerlemeler: Ön segment OKT, kornea epitel kalınlığının temassız ölçümüne dayalı LSCD tanı yöntemi olarak araştırılmaktadır 1). İmpresyon sitolojisi ve konfokal mikroskopiye kıyasla hızlı ve minimal invaziv olması avantaj sağlar 1).
Gelecekteki zorluklar:
LSCD evreleme sistemi kullanılarak uzun dönem sonuçların prospektif değerlendirilmesi 3)
Donör seçim protokolünün standardizasyonu ve optimizasyonu
İmmünsüpresif rejimin optimizasyonu ve yan etkilerin azaltılması
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104:247-53.
Kasikci M, Korkmaz I, Palamar M, Egrilmez S, Yagci A, Barut Selver O. Evaluation of the factors that influence surgical outcome in conjunctival-limbal allograft transplantation. Eye. 2023;37:2192-2196.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
