El aloinjerto conjuntival limbar de donante vivo relacionado (living-related conjunctival limbal allograft: lr-CLAL) es un tipo de trasplante de células madre de la superficie ocular (OSST) para la deficiencia de células madre limbares (limbal stem cell deficiency: LSCD). Se extrae tejido conjuntival y limbar que contiene células caliciformes de un familiar vivo compatible y se trasplanta a la superficie ocular del paciente.
Las células madre del epitelio corneal residen en el limbo, donde se diferencian y proliferan en células epiteliales basales mientras migran centrípetamente, luego se trasladan a la superficie 1). En la LSCD, estas células madre se dañan y el epitelio corneal es reemplazado por epitelio conjuntival. Esto resulta en pérdida de transparencia corneal y disminución de la visión 1). El trasplante de córnea por sí solo no puede reconstruir la superficie ocular en la LSCD, lo que lleva a fallo en la cicatrización epitelial y fallo del injerto 2). El trasplante de células madre limbares (LSCT) puede restaurar el fenotipo epitelial normal y lograr una superficie corneal estable 2).
Para la LSCD unilateral, es posible el autoinjerto del ojo sano (CLAu), pero la LSCD bilateral requiere aloinjerto. El CLAL tiene mejor histocompatibilidad y mejores resultados quirúrgicos en comparación con el KLAL (de donantes cadáver) 3). Desde que Kenyon y Rapoza reportaron el primer lr-CLAL en 1995, la técnica ha evolucionado con mejoras en los protocolos de selección de donantes.
Las principales indicaciones para lr-CLAL son las siguientes:
El lr-CLAL es un método de trasplante de tejido limbar y conjuntival de un familiar vivo, mientras que el KLAL trasplanta tejido limbar corneal de un donante cadáver. El lr-CLAL tiene mayor histocompatibilidad y menores tasas de rechazo del injerto. Además, el lr-CLAL puede proporcionar conjuntiva fresca simultáneamente, por lo que es más adecuado para casos de LSCD con enfermedad conjuntival. Por otro lado, el KLAL se elige cuando no hay un familiar vivo compatible disponible.
Imagen de aloinjerto conjuntival limbar relacionado con el donante vivo (lr-CL)
Yhu Fhei Lee, Dayna Wei Wei Yong, Ray Manotosh A Review of Contact Lens-Induced Limbal Stem Cell Deficiency 2023 Dec 5 Biology (Basel). 2023 Dec 5; 12(12):1490 Figure 2. PMCID: PMC10740976. License: CC BY.
A y B muestran invasión conjuntival, neovascularización y pannus que se extienden desde la periferia corneal hacia el centro. C muestra tinción punteada a lo largo del epitelio en remolino en la tinción con fluoresceína, lo que indica inestabilidad epitelial.
Los pacientes con LSCD candidatos a lr-CLAL se quejan de dolor ocular, fotofobia, lagrimeo y disminución de la visión 3). El deterioro visual empeora a medida que progresa la conjuntivalización. En casos unilaterales, la disminución de la visión en el lado afectado es la queja principal.
Epiteliopatía en remolino (whorl-like epitheliopathy): Se observa un patrón de daño epitelial en espiral en la tinción con fluoresceína. Es un hallazgo temprano de LSCD leve 1).
Pérdida de las empalizadas de Vogt (POV): La estructura empalizada del limbo desaparece. Es la base para el diagnóstico clínico de LSCD.
Conjuntivalización: El epitelio corneal es reemplazado por epitelio conjuntival. Se puede confirmar por la aparición de células caliciformes en la córnea1).
Neovascularización corneal: Aparecen neovascularización superficial y pannus a partir del estadio moderado 1).
Clasificación de gravedad
LSCD parcial: Una parte de la córnea está conjuntivalizada. Quedan células madre limbares 1).
LSCD total: Toda la superficie corneal está conjuntivalizada. Las células madre limbares se han perdido por completo 1).
Estadificación del Limbal Stem Cell Working Group: Estadio 1 (5 mm centrales transparentes), Estadio 2 (5 mm centrales afectados), Estadio 3 (toda la superficie corneal afectada) 3).
Subclasificación por afectación limbal: A (≤50%), B (>50% a <100%), C (100%) se subdividen aún más3)
En un estudio unicéntrico de 738 ojos, la aniridia representó el 30.9%, la lesión química/térmica el 20.6%, la relacionada con lentes de contacto el 16.8% y el SJS el 10.4%1). En LSCD unilateral, la lesión química es la causa más frecuente1).
Otras causas reportadas incluyen cirugía de glaucoma (con mitomicina C/5-FU)1), exposición a radiación1), queratitis infecciosa1) y queratoconjuntivitis vernal1).
Las contraindicaciones relativas para lr-CLAL incluyen inflamación/cicatrización conjuntival significativa, deficiencia marcada de mucina, disminución de la capa acuosa lagrimal y queratinización de la superficie ocular. Estas condiciones se asocian con mal pronóstico de OSST. Las contraindicaciones médicas para la inmunosupresión sistémica también son contraindicaciones relativas.
En la citología por impresión, la presencia de células caliciformes conjuntivales indica conjuntivalización1). La tinción inmunohistoquímica para citoqueratina 3 (marcador epitelial corneal) y citoqueratina 19 (marcador epitelial conjuntival) se utiliza para el diagnóstico diferencial1).
La selección del donante es extremadamente importante para el éxito del lr-CLAL. El protocolo de selección de donantes de Cincinnati evalúa mediante los siguientes pasos.
Identificar candidatos de primer grado de parentesco
Realizar tipificación del grupo sanguíneo ABO
Realizar pruebas de anticuerpos reactivos del panel (PRA) y anticuerpos específicos del donante (DSA)
Realizar tipificación HLA y prueba cruzada virtual
Realizar pruebas serológicas para VIH, hepatitis y citomegalovirus
Realizar un examen detallado del ojo donante para descartar una deficiencia sutil de células madre
Q¿Qué tipo de persona es adecuada como donante?
A
El donante ideal es un familiar de primer grado con grupo sanguíneo ABO compatible y alta compatibilidad HLA. El ojo donante no debe tener antecedentes de uso prolongado de lentes de contacto ni cirugías previas, y no debe presentar enfermedades de la superficie ocular. Siguiendo el protocolo de Cincinnati, se realizan de forma escalonada pruebas de grupo sanguíneo, anticuerpos, tipificación HLA y detección de infecciones para seleccionar al donante más adecuado.
La cirugía lr-CLAL se realiza en dos etapas: la obtención de segmentos donantes y el trasplante al ojo receptor.
Obtención de segmentos donantes: Se obtienen segmentos conjuntivales y limbares de aproximadamente 2 horas de reloj cada uno desde las posiciones de las 12 y las 6 en punto. La cantidad total obtenida debe ser inferior a 6 horas de reloj para evitar inducir LSCD en el ojo donante. Se eleva la conjuntiva con inyección de BSS y se realiza disección roma 1 mm más allá del limbo sobre la córnea para incluir las células madre.
Preparación del ojo receptor: Se realiza una incisión conjuntival de 360 grados y se recesa la conjuntiva 2-3 mm. Se extirpa la cápsula de Tenon engrosada y se eliminan el epitelio corneal anormal y el pannus fibrovascular. Se puede usar membrana amniótica concomitantemente para promover la epitelización y suprimir la inflamación.
Colocación del tejido donante: Los segmentos obtenidos se fijan en las posiciones de las 12 y las 6 en punto con suturas de nailon 10-0. La base se adhiere a la esclerótica con adhesivo tisular y se coloca un lente de contacto vendaje de gran diámetro.
Como cirugías concurrentes pueden realizarse disección de cicatrices (la más común), trasplante de membrana amniótica y queratoplastia penetrante3). Se recomienda esperar al menos 12 meses después de la cirugía para realizar un trasplante de córnea después de CLAL debido al riesgo de inflamación 3).
La inmunosupresión sistémica es esencial para la supervivencia del injerto a largo plazo después de lr-CLAL.
Protocolo de inmunosupresión OSST de Cincinnati:
Tacrolimus 4 mg dos veces al día más micofenolato de mofetilo (MMF) 1 g dos veces al día, iniciado 1-2 semanas antes de la cirugía
Prednisona 1 mg/kg/día añadida después de la cirugía, reducida gradualmente en 1-3 meses
Valganciclovir y TMP/SMX administrados durante 6 meses para prevenir infecciones oportunistas
Después de la estabilización de la superficie ocular, el tacrolimus se reduce gradualmente a partir de los 12-18 meses después de la cirugía, y el MMF a partir de los 3 años después de la cirugía. Si hay antecedentes de rechazo, se continúa la inmunosupresión en dosis bajas de forma indefinida. Se ha informado que la ciclosporina A y el MMF tienen buena tolerabilidad incluso con uso a largo plazo 3).
Tratamiento tópico postoperatorio: Se utilizan moxifloxacino al 0.5%, loteprednol al 1%, ciclosporina A al 1% en gotas oftálmicas y lágrimas artificiales sin conservantes 3).
Procedimiento OSST combinado
Método de Cincinnati (KLAL/lr-CLAL): Indicado para casos bilaterales con enfermedad conjuntival cicatricial grave y deficiencia limbal total. Se colocan segmentos lr-CLAL en las posiciones de las 12 y las 6 en punto, y se agrega tejido KLAL en las posiciones de las 3 y las 9 en punto para lograr una reconstrucción limbal de casi 360 grados.
Combinación de lr-CLAL/CLAu: Indicada para LSCD unilateral grave con enfermedad limbal y conjuntival concurrente. Minimiza la carga antigénica mientras maximiza las células madre limbares sanas y el volumen conjuntival.
Complicaciones y manejo
Rechazo agudo: Ocurre en el 10–40% de los casos. Se presenta con dolor, hiperemia, edema del injerto y línea de rechazo epitelial. Se trata con aumento de esteroides tópicos y sistémicos.
Rechazo crónico: Provoca insuficiencia superficial gradual y adelgazamiento del injerto. Es efectivo aumentar los inmunosupresores sistémicos.
Glaucoma secundario: Puede desarrollarse debido al uso prolongado de esteroides o a la enfermedad subyacente 3). Si el tratamiento tópico es ineficaz, pueden estar indicadas la trabeculectomía o la cirugía de derivación con tubo 3).
Q¿Cuánto tiempo se continúa la inmunosupresión?
A
Cuando la superficie ocular está suficientemente estable, la reducción de tacrolimus comienza a los 12–18 meses después de la cirugía, y la de MMF a los 3 años después de la cirugía. Sin embargo, si hay antecedentes de rechazo del injerto, se debe continuar la inmunosupresión en dosis bajas de forma indefinida. El manejo de los inmunosupresores debe coordinarse con especialistas en trasplante de órganos, y se realizan análisis de sangre regulares para monitorear los efectos secundarios.
Q¿El ojo donante sufre algún efecto?
A
Al limitar la extracción del ojo donante a 2–2.5 horas de reloj por segmento conjuntival/limbal y un total de menos de 5 horas de reloj, el riesgo de inducir LSCD en el ojo donante se considera bajo. Después de la cirugía, se usan gotas antibióticas durante aproximadamente una semana. La posibilidad de complicaciones graves en el ojo donante es baja, pero se requiere una explicación y consentimiento preoperatorios exhaustivos.
La esencia de la LSCD, la enfermedad objetivo de la lr-CLAL, es la alteración de la homeostasis del epitelio corneal debido a la disfunción de las células madre limbares.
El epitelio corneal es un epitelio escamoso estratificado que se regenera continuamente 1). Las empalizadas de Vogt (POV), descritas por Vogt en 1921, son estructuras radiales ubicadas en el limbo que contienen componentes arteriales y venosos 1). Las células madre limbares residen en la capa basal de las POV y funcionan como fuente de regeneración del epitelio corneal1).
Cuando ocurre LSCD, el epitelio corneal es reemplazado por epitelio conjuntival y aparecen células caliciformes en la córnea1). La conjuntivalización conduce a la pérdida de transparencia corneal y disminución de la visión 2). Si queda un 7% de células madre corneales, la regeneración del epitelio corneal es posible con técnicas quirúrgicas modernas 1).
El principio terapéutico de lr-CLAL es que las células madre limbares sanas trasplantadas de un donante restauran un fenotipo epitelial normal en la córnea del receptor 2). Las células madre trasplantadas se injertan en el limbo y migran centrípetamente mientras regeneran el epitelio corneal. Dado que la conjuntiva también se trasplanta simultáneamente en lr-CLAL, se compensan los defectos conjuntivales y se suministran células caliciformes.
La gravedad de la LSCD varía según la causa. En las lesiones químicas, no solo el limbo sino también la conjuntiva y el estroma corneal se dañan extensamente, lo que requiere un tratamiento más invasivo 3). En la aniridia, la disfunción congénita de las células madre limbares debida a una mutación del gen PAX6 es la causa, y sigue un curso crónico progresivo.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Kasikci et al. analizaron 19 ojos con CLAL e informaron una tasa de éxito del 52.6% al año de la cirugía 3). La tasa de éxito fue significativamente mayor en ojos con estadio preoperatorio de LSCD más bajo (p=0.04), y en casos de lesión química, intervalos más largos desde la lesión hasta la cirugía se asociaron con mejores resultados (p=0.001) 3). La gravedad de la lesión química mostró una correlación negativa con el éxito quirúrgico (p=0.001) 3). El grado de parentesco entre donante y receptor (primer o segundo grado) no afectó significativamente la tasa de éxito 3).
En una revisión sistemática de Shanbhag et al., la tasa de estabilización de la superficie ocular a un seguimiento medio de 2.9 años para CLET fue del 61.4% (357 de 581 ojos), y se observó una mejora de la AVMC de 2 o más líneas en el 51.5% (219 de 425 ojos) 2). La lesión química representó el 90% de las causas de LSCD2).
Avances en las técnicas de diagnóstico de LSCD: La OCT de segmento anterior se está estudiando como un método de diagnóstico no invasivo para LSCD basado en la medición del grosor del epitelio corneal1). Ofrece ventajas sobre la citología de impresión y la microscopía confocal en términos de rapidez y mínima invasividad 1).
Desafíos futuros:
Evaluación prospectiva de resultados a largo plazo utilizando el sistema de estadificación de LSCD3)
Estandarización y optimización de los protocolos de selección de donantes
Optimización de los regímenes inmunosupresores y reducción de efectos secundarios
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104:247-53.
Kasikci M, Korkmaz I, Palamar M, Egrilmez S, Yagci A, Barut Selver O. Evaluation of the factors that influence surgical outcome in conjunctival-limbal allograft transplantation. Eye. 2023;37:2192-2196.
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