Die lebendverwandte konjunktivale Limbus-Allotransplantation (living-related conjunctival limbal allograft: lr-CLAL) ist eine Art der Augenoberflächenstammzelltransplantation (OSST) bei Limbusstammzellmangel (limbal stem cell deficiency: LSCD). Von einem geeigneten lebenden Verwandten wird konjunktivales und Limbusgewebe einschließlich Becherzellen entnommen und auf die Augenoberfläche des Patienten transplantiert.
Die Stammzellen des Hornhautepithels befinden sich im Limbus, wandern zentripetal, differenzieren und proliferieren zu basalen Epithelzellen und wandern zur Oberfläche 1). Bei LSCD sind diese Stammzellen geschädigt, und das Hornhautepithel wird durch Bindehautepithel ersetzt. Infolgedessen geht die Transparenz der Hornhaut verloren, was zu einer Sehverschlechterung führt 1). Eine alleinige Hornhauttransplantation kann die Augenoberfläche bei LSCD nicht wiederherstellen und führt zu epithelialer Heilungsstörung und Transplantatversagen 2). Die Limbusstammzelltransplantation (LSCT) kann den normalen epithelialen Phänotyp wiederherstellen und eine stabile Hornhautoberfläche rekonstruieren 2).
Bei unilateralem LSCD ist eine Autotransplantation (CLAu) vom gesunden Partnerauge möglich, bei bilateralem LSCD ist jedoch eine Allotransplantation erforderlich. Die CLAL bietet im Vergleich zur KLAL (von verstorbenen Spendern) eine höhere Gewebeverträglichkeit und bessere Operationsergebnisse 3). Seit Kenyon und Rapoza 1995 die erste lr-CLAL berichteten, hat sich die Technik mit verbesserten Spenderauswahlprotokollen weiterentwickelt.
QWas ist der Unterschied zwischen lr-CLAL und KLAL?
A
lr-CLAL ist eine Methode zur Transplantation von Limbus- und Konjunktivalgewebe von einem lebenden Verwandten, während KLAL eine Transplantation von kornealem Limbusgewebe von einem verstorbenen Spender ist. lr-CLAL bietet eine höhere Gewebeverträglichkeit und eine niedrigere Transplantatabstoßungsrate. Außerdem kann lr-CLAL gleichzeitig frisches Konjunktivalgewebe liefern, was es für LSCD-Fälle mit konjunktivaler Erkrankung besser geeignet macht. KLAL wird hingegen gewählt, wenn kein geeigneter lebender Verwandter verfügbar ist.
Yhu Fhei Lee, Dayna Wei Wei Yong, Ray Manotosh A Review of Contact Lens-Induced Limbal Stem Cell Deficiency 2023 Dec 5 Biology (Basel). 2023 Dec 5; 12(12):1490 Figure 2. PMCID: PMC10740976. License: CC BY.
A und B zeigen konjunktivale Invasion, Neovaskularisation und Pannus, die sich von der Peripherie zur Mitte der Hornhaut erstrecken. Die Fluorescein-Färbung in C zeigt eine punktförmige Anfärbung entlang des wirbelförmigen Epithels, was auf eine Epithelinstabilität hinweist.
LSCD-Patienten, die für eine lr-CLAL in Frage kommen, klagen über Augenschmerzen, Photophobie, Tränenfluss und Sehverschlechterung 3). Mit fortschreitender Konjunktivalisierung verschlechtert sich die Sehbehinderung. Bei einseitiger Erkrankung ist die Sehverschlechterung auf der betroffenen Seite die Hauptbeschwerde.
Wirbelförmige Epitheliopathie (whorl-like epitheliopathy) : Spiralförmiges Epithelschädigungsmuster in der Fluorescein-Färbung. Frühzeichen einer milden LSCD1)
Verschwinden der Palisaden von Vogt (POV) : Die palisadenartige Struktur des Limbus verschwindet. Grundlage für die klinische Diagnose der LSCD
Konjunktivalisierung : Das Hornhautepithel wird durch Bindehautepithel ersetzt. Nachweisbar durch das Auftreten von Becherzellen auf der Hornhaut1)
Hornhautneovaskularisation : Ab mittlerem Schweregrad treten oberflächliche Neovaskularisation und Pannus auf 1)
Schweregradeinteilung
Partielle LSCD : Ein Teil der Hornhaut ist konjunktivalisiert. Es verbleiben limbale Stammzellen 1)
Totale LSCD : Die gesamte Hornhautoberfläche ist konjunktivalisiert. Die limbalen Stammzellen sind vollständig verschwunden 1)
Staging nach der Limbal Stem Cell Working Group : Stadium 1 (zentrale 5 mm klar), Stadium 2 (zentrale 5 mm betroffen), Stadium 3 (gesamte Hornhautoberfläche betroffen) 3)
Unterklassifikation der Limbusbeteiligung: A (≤50 %), B (>50 % bis <100 %), C (100 %) zur weiteren Unterteilung3)
In einer monozentrischen Studie mit 738 Augen wurde Aniridie bei 30,9 %, chemisches/thermisches Trauma bei 20,6 %, kontaktlinsenassoziierte Ursachen bei 16,8 % und SJS bei 10,4 % berichtet1). Bei unilateralem LSCD ist das chemische Trauma die häufigste Ursache1).
Weitere Ursachen sind Glaukomchirurgie (mit Mitomycin C und 5-FU)1), Bestrahlung1), infektiöse Keratitis1) und Frühlingskatarrh1).
Relative Kontraindikationen für die lr-CLAL sind ausgeprägte konjunktivale Entzündung/Narbenbildung, deutliche Mukusverminderung, verminderte wässrige Tränenschicht und Verhornung der Augenoberfläche. Diese Zustände sind mit einer schlechten Prognose der OSST verbunden. Medizinische Kontraindikationen für eine systemische Immunsuppression sind ebenfalls relative Kontraindikationen.
Bei der Impressionszytologie weist das Vorhandensein von konjunktivalen Becherzellen auf eine Konjunktivalisierung hin1). Die Immunhistochemie für Zytokeratin 3 (Hornhautepithelmarker) und Zytokeratin 19 (Bindehautepithelmarker) wird zur Differentialdiagnose verwendet1).
Die Spenderauswahl ist für den Erfolg der lr-CLAL von entscheidender Bedeutung. Das Cincinnati-Spenderauswahlprotokoll umfasst die folgenden Schritte.
Identifizierung von Verwandten ersten Grades als Kandidaten
Durchführung der ABO-Blutgruppenbestimmung
Durchführung von Tests auf panelreaktive Antikörper (PRA) und spender-spezifische Antikörper (DSA)
Durchführung von HLA-Typisierung und virtuellem Crossmatch
Durchführung serologischer Tests auf HIV, Hepatitis und Zytomegalievirus
Detaillierte Untersuchung des Spender-Auges, um subtile Stammzelldefekte auszuschließen
QWelche Person ist als Spender geeignet?
A
Der ideale Spender ist ein Verwandter ersten Grades mit kompatibler ABO-Blutgruppe und hoher HLA-Übereinstimmung. Das Spenderauge sollte keine langjährige Kontaktlinsentragegeschichte, keine Operationen und keine Augenerkrankungen aufweisen. Gemäß dem Cincinnati-Protokoll werden Blutgruppe, Antikörpertests, HLA-Typisierung und Infektionsscreening schrittweise durchgeführt, um den am besten geeigneten Spender auszuwählen.
Die lr-CLAL-Operation erfolgt in zwei Schritten: Entnahme des Spendensegments und Transplantation in das Empfängerauge.
Spendensegmententnahme: Jeweils etwa 2 Stunden große konjunktival-limbale Segmente werden an den Positionen 12 Uhr und 6 Uhr entnommen. Die Gesamtentnahmemenge beträgt weniger als 6 Stunden, um eine LSCD im Spenderauge zu vermeiden. Die Bindehaut wird durch BSS-Injektion angehoben, und es erfolgt eine stumpfe Dissektion bis 1 mm auf die Hornhaut über den Limbus hinaus, um die Stammzellen einzuschließen.
Vorbereitung des Empfängerauges: Ein 360-Grad-Bindehautschnitt wird durchgeführt, und die Bindehaut wird 2–3 mm zurückgesetzt. Die verdickte Tenon-Kapsel wird entfernt, und das abnormale Hornhautepithel sowie der fibrovaskuläre Pannus werden abgetragen. Zur Förderung der Epithelisierung und Entzündungshemmung kann eine Amnionmembran verwendet werden.
Platzierung des Spendergewebes: Die entnommenen Segmente werden an den Positionen 12 Uhr und 6 Uhr mit 10-0-Nylonnähten fixiert. Die Basis wird mit Gewebekleber an der Sklera befestigt, und eine großkalibrige Verbandskontaktlinse wird eingesetzt.
Als gleichzeitige Eingriffe können Narbendissektion (am häufigsten), Amnionmembrantransplantation und perforierende Keratoplastik durchgeführt werden3). Nach einer CLAL wird empfohlen, mindestens 12 Monate mit einer Hornhauttransplantation zu warten, um das Entzündungsrisiko zu berücksichtigen3).
Eine systemische Immunsuppression ist für das langfristige Überleben des Transplantats nach lr-CLAL unerlässlich.
Cincinnati OSST-Immunsuppressionsprotokoll:
Tacrolimus 4 mg zweimal täglich + Mycophenolatmofetil (MMF) 1 g zweimal täglich, beginnend 1–2 Wochen vor der Operation
Prednison 1 mg/kg/Tag postoperativ hinzugefügt und über 1–3 Monate ausgeschlichen
Valganciclovir und TMP/SMX werden 6 Monate lang verabreicht, um opportunistische Infektionen zu verhindern
Nach Stabilisierung der Augenoberfläche wird Tacrolimus ab 12–18 Monaten postoperativ und MMF ab 3 Jahren ausgeschlichen. Bei einer Vorgeschichte von Abstoßung wird die niedrig dosierte Immunsuppression auf unbestimmte Zeit fortgesetzt. Ciclosporin A und MMF werden auch bei Langzeitanwendung als gut verträglich berichtet3).
Postoperative topische Behandlung: Moxifloxacin 0,5 %, Loteprednol 1 %, Ciclosporin A 1 % Augentropfen und konservierungsmittelfreie künstliche Tränen werden verwendet3).
Kombinierte OSST-Prozedur
Cincinnati-Methode (KLAL/lr-CLAL): Indiziert bei bilateralen Fällen mit schwerer vernarbender Bindehauterkrankung und totalem Limbusdefekt. Die lr-CLAL-Segmente werden bei 12 und 6 Uhr platziert, und KLAL-Gewebe wird bei 3 und 9 Uhr hinzugefügt, um eine nahezu 360-Grad-Limbusrekonstruktion zu erreichen.
lr-CLAL/CLAu-Kombination: Indiziert bei schwerer einseitiger LSCD mit begleitender Limbus- und Bindehauterkrankung. Minimiert die Antigenbelastung und maximiert gesunde Limbusstammzellen und Bindehautmenge.
Komplikationen und Management
Akute Abstoßungsreaktion: Tritt bei 10–40 % auf. Zeigt sich mit Schmerz, Rötung, Transplantatschwellung und epithelialer Abstoßungslinie. Behandlung durch Erhöhung der lokalen und systemischen Steroide.
Chronische Abstoßungsreaktion: Führt zu langsamer Oberflächeninsuffizienz und Transplantatausdünnung. Erhöhung der systemischen Immunsuppressiva ist wirksam.
Sekundärglaukom: Kann durch langfristige Steroidanwendung oder Grunderkrankung auftreten 3). Wenn Augentropfen unwirksam sind, sind Trabekulektomie oder Tubenshunt-Operation indiziert 3).
QWie lange muss die Immunsuppression fortgesetzt werden?
A
Wenn die Augenoberfläche ausreichend stabil ist, wird Tacrolimus ab 12–18 Monaten postoperativ und MMF ab 3 Jahren reduziert. Bei Vorgeschichte einer Transplantatabstoßung muss jedoch eine niedrig dosierte Immunsuppression auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Die Verwaltung der Immunsuppressiva sollte in Zusammenarbeit mit einem Organtransplantationsspezialisten erfolgen, und regelmäßige Blutuntersuchungen zur Überwachung von Nebenwirkungen sind notwendig.
QHat dies Auswirkungen auf das Spenderauge?
A
Durch Begrenzung der Entnahmemenge aus dem Spenderauge auf 2–2,5 Stunden pro Bindehaut- und Limbussegment, insgesamt weniger als 5 Stunden, wird das Risiko einer LSCD-Induktion im Spenderauge als gering eingeschätzt. Postoperativ werden etwa eine Woche lang antibiotische Augentropfen verwendet. Das Risiko schwerwiegender Komplikationen im Spenderauge ist gering, aber eine ausführliche Aufklärung und Einwilligung vor der Operation sind erforderlich.
Das Wesen der Pathologie der LSCD, der Zielerkrankung der lr-CLAL, ist die Störung der Homöostase des Hornhautepithels aufgrund einer Funktionsstörung der Limbusstammzellen.
Das Hornhautepithel ist ein mehrschichtiges Plattenepithel, das sich ständig regeneriert 1). Die 1921 von Vogt beschriebenen Palisaden von Vogt (POV) sind radiale Strukturen im Limbus mit arteriellen und venösen Komponenten 1). Die Limbusstammzellen befinden sich in der Basalschicht dieser POV und dienen als Regenerationsquelle für das Hornhautepithel1).
Bei LSCD wird das Hornhautepithel durch Bindehautepithel ersetzt, und Becherzellen erscheinen auf der Hornhaut1). Die Konjunktivalisierung führt zum Verlust der Hornhauttransparenz und zu Sehverschlechterung 2). Wenn 7 % der Hornhautstammzellen verbleiben, ist eine Regeneration des Hornhautepithels durch moderne chirurgische Techniken möglich 1).
Das Behandlungsprinzip der lr-CLAL besteht darin, dass gesunde, vom Spender transplantierte Limbusstammzellen auf der Hornhaut des Empfängers einen normalen epithelialen Phänotyp wiederherstellen 2). Die transplantierten Stammzellen siedeln sich im Limbus an und regenerieren das Hornhautepithel, indem sie sich zentripetal bewegen. Da bei der lr-CLAL auch die Bindehaut transplantiert wird, wird der Bindehautdefekt ausgeglichen und es werden Becherzellen bereitgestellt.
Die Schwere der Erkrankung variiert je nach Ursache der LSCD. Bei chemischen Traumata sind nicht nur der Limbus, sondern auch die Bindehaut und das Hornhautstroma weitgehend geschädigt, was eine invasivere Behandlung erfordert 3). Bei Aniridie ist eine angeborene Dysfunktion der Limbusstammzellen aufgrund einer PAX6-Genmutation die Ursache, und der Verlauf ist chronisch fortschreitend.
Die Sammlung klinischer Daten zur lr-CLAL schreitet voran.
Kasikci et al. analysierten 19 CLAL-Fälle und berichteten eine Erfolgsrate von 52,6 % nach einem Jahr 3). Je niedriger das präoperative LSCD-Stadium, desto signifikant höher war die Erfolgsrate (p=0,04), und bei chemischen Traumata war die Erfolgsrate umso besser, je länger der Zeitraum zwischen Verletzung und Operation war (p=0,001) 3). Die Schwere des chemischen Traumas und die Operationserfolgsrate zeigten eine negative Korrelation (p=0,001) 3). Der Verwandtschaftsgrad zwischen Spender und Empfänger (erster oder zweiter Grad) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Erfolgsrate 3).
In einer systematischen Übersichtsarbeit von Shanbhag et al. betrug die Stabilisierungsrate der Augenoberfläche bei CLET mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2,9 Jahren 61,4 % (357 von 581 Augen), und eine Verbesserung des BCVA um zwei oder mehr Stufen wurde bei 51,5 % (219 von 425 Augen) festgestellt 2). Chemische Traumata machten 90 % der LSCD-Ursachen aus 2).
Fortschritte in der LSCD-Diagnostik: Die Vorderabschnitts-OCT wird als nicht-invasive Methode zur LSCD-Diagnose auf Basis der Messung der Hornhautepitheldicke untersucht 1). Im Vergleich zur Impressionszytologie und Konfokalmikroskopie bietet sie Vorteile hinsichtlich Schnelligkeit und geringer Invasivität 1).
Zukünftige Herausforderungen:
Prospektive Bewertung der Langzeitergebnisse unter Verwendung des LSCD-Staging-Systems 3)
Standardisierung und Optimierung des Spenderauswahlprotokolls
Optimierung des Immunsuppressionsschemas und Reduzierung von Nebenwirkungen
Vergleichsstudien mit kultivierter limbischer Hornhautepitheltransplantation (CLET) und einfacher limbischer Epitheltransplantation (SLET) 2)
Hu JCW, Trief D. A narrative review of limbal stem cell deficiency & severe ocular surface disease. Ann Eye Sci. 2023;8:13.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Rao Donthineni P, Singh V, Chodosh J, Basu S. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104:247-53.
Kasikci M, Korkmaz I, Palamar M, Egrilmez S, Yagci A, Barut Selver O. Evaluation of the factors that influence surgical outcome in conjunctival-limbal allograft transplantation. Eye. 2023;37:2192-2196.
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