Tiêm Trên Hắc Mạc (Đưa Thuốc Vào Khoang Trên Hắc Mạc)

Các điểm chính tóm tắt

Tiêm trên hắc mạc là phương pháp đưa thuốc xâm lấn tối thiểu, đưa thuốc trực tiếp vào khoảng trống giữa củng mạc và hắc mạc.
Hiệu quả đưa thuốc cao hơn tới 12 lần so với tiêm nội nhãn đã được chứng minh trong các nghiên cứu trên động vật.
Triamcinolone acetonide (Xipere) là thuốc duy nhất được FDA phê duyệt để tiêm trên hắc mạc.
Chỉ định giới hạn ở phù hoàng điểm liên quan đến viêm màng bồ đào không nhiễm trùng.
Có thể thực hiện ngoại trú một cách an toàn bằng kim siêu nhỏ rỗng.
Việc đưa vector liệu pháp gen vào khoang trên hắc mạc đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng cho thoái hóa hoàng điểm do tuổi già và bệnh võng mạc tiểu đường.

1. Tiêm trên hắc mạc là gì

Tiêm trên hắc mạc (suprachoroidal injection) là phương pháp đưa thuốc trực tiếp vào khoang trên hắc mạc (suprachoroidal space; SCS), một khoang tiềm năng nằm giữa củng mạc và hắc mạc. Phương pháp này cho phép phân phối thuốc chính xác và nhắm đích đến võng mạc, biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và hắc mạc.

SCS kéo dài từ cựa củng mạc gần thể mi ở phía trước đến gần dây thần kinh thị giác ở phía sau. Độ dày ước tính khoảng 35 μm. Thông thường là khoang mỏng do áp lực nội nhãn, nhưng có thể giãn nở khi tiêm dịch. Thuốc được tiêm di chuyển ra phía sau theo dòng chảy của đường thoát màng bồ đào-củng mạc. Sự phân chia ngăn của khoang này cho phép phân phối tập trung đến mô đích với tiếp xúc tối thiểu với đoạn trước ¹⁾.

Tiêm trên hắc mạc là thủ thuật xâm lấn tối thiểu có thể thực hiện ngoại trú ¹⁾. Khác với tiêm dưới võng mạc cần cắt dịch kính, đây là thủ thuật đơn giản dùng kim siêu nhỏ. Đặc điểm là phân bố sinh học rộng của thuốc; trong khi tiêm dưới võng mạc chỉ giới hạn quanh bọng (bong võng mạc cục bộ), tiêm trên hắc mạc đến được vùng rộng của nhãn cầu ¹⁾.

Q Tiêm trên hắc mạc và tiêm nội dịch kính khác nhau thế nào?

Tiêm nội dịch kính là phương pháp đưa thuốc vào dịch kính, nơi màng giới hạn trong và cấu trúc dịch kính là rào cản cho thuốc đến đích. Tiêm trên hắc mạc có thể đưa thuốc đến gần mô đích hơn, và trong thí nghiệm động vật cho thấy hiệu quả phân phối cao gấp 12 lần so với tiêm nội dịch kính. Cả hai thủ thuật đều có thể thực hiện ngoại trú.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Bệnh và triệu chứng mục tiêu

Tiêm trên hắc mạc là một thủ thuật điều trị, không phải bệnh lý. Chỉ định duy nhất hiện được FDA phê duyệt là phù hoàng điểm liên quan đến viêm màng bồ đào không nhiễm trùng.

Các triệu chứng chủ quan chính của phù hoàng điểm như sau:

Giảm thị lực: Phù hoàng điểm làm suy giảm thị lực trung tâm.
Rối loạn thị giác: Nhìn vật bị méo mó.
Nhìn mờ: Toàn bộ tầm nhìn bị mờ.

Kết quả lâm sàng của thử nghiệm PEACHTREE và thử nghiệm MAGNOLIA

Thử nghiệm PEACHTREE là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả. Nhóm được tiêm triamcinolone acetonide (CLS-TA) vào khoang trên hắc mạc vào ngày 0 và tuần 12 cho thấy cải thiện đáng kể về phù hoàng điểm và thị lực so với nhóm giả. Ở tuần 24, tỷ lệ bệnh nhân cải thiện BCVA (thị lực tốt nhất có điều chỉnh) ≥15 chữ cái là 47% ở nhóm CLS-TA.

Thử nghiệm MAGNOLIA là phần mở rộng dài hạn của thử nghiệm PEACHTREE. Thời gian trung vị từ liều cuối đến khi sử dụng thuốc cứu hộ là 257,0 ngày ở nhóm CLS-TA so với 55,5 ngày ở nhóm giả, xác nhận thời gian tác dụng kéo dài hơn đáng kể.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Phù hoàng điểm liên quan đến viêm màng bồ đào không nhiễm trùng

Trong viêm màng bồ đào không nhiễm trùng, tình trạng viêm nội nhãn mãn tính phá vỡ hàng rào máu-võng mạc, dẫn đến phù hoàng điểm. Phù hoàng điểm là nguyên nhân chính gây giảm thị lực ở bệnh nhân viêm màng bồ đào.

Việc điều trị viêm màng bồ đào tại Nhật Bản được thực hiện theo nhiều giai đoạn tùy theo mức độ viêm. Trong trường hợp thay đổi viêm nặng ở cực sau của mắt, tiêm triamcinolone acetonide (Kenacort-A) dưới bao Tenon sau đã được sử dụng để giảm viêm. Tiêm vào khoang trên hắc mạc được xem như một lựa chọn mới bổ sung cho các đường dùng hiện có.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Để xác định chỉ định tiêm vào khoang trên hắc mạc, cần đánh giá chính xác thông qua các xét nghiệm sau.

Chụp cắt lớp quang học (OCT): Đánh giá định lượng sự hiện diện và mức độ phù hoàng điểm. Đo độ dày trung tâm dưới hố mắt (central subfield thickness) là chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị.
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Hữu ích trong phát hiện tăng tính thấm mạch máu võng mạc và phù hoàng điểm dạng nang.
Đánh giá viêm tiền phòng và dịch kính: Đánh giá tế bào tiền phòng bằng đèn khe.
Loại trừ nhiễm trùng: Viêm màng bồ đào do nhiễm trùng phải được loại trừ hoàn toàn trước khi tiêm steroid. Điều trị viêm màng bồ đào do nhiễm trùng bằng steroid dẫn đến tiên lượng thị lực kém.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hệ thống điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng tại Nhật Bản

Trong thực hành lâm sàng tại Nhật Bản, việc điều trị viêm màng bồ đào không nhiễm trùng được thực hiện theo từng bước.

Điều trị tại chỗ: Thuốc nhỏ mắt steroid (như betamethasone) và thuốc giãn đồng tử là cơ bản.
Tiêm tại chỗ: Đối với viêm nặng ở đoạn trước, tiêm dexamethasone dưới kết mạc; đối với viêm ở đoạn sau, tiêm triamcinolone acetonide dưới bao Tenon sau.
Đường toàn thân: Nếu điều trị tại chỗ không đủ hiệu quả, cân nhắc dùng steroid đường toàn thân.
Thuốc ức chế miễn dịch: Các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporine được sử dụng.
Thuốc sinh học: Trong bệnh Behçet và các bệnh khác, infliximab (Remicade) được truyền tĩnh mạch.

Tiêm khoang trên hắc mạc hiện chưa được thiết lập như một liệu pháp bảo hiểm thông thường tại Nhật Bản, nhưng đang được chú ý như một lựa chọn điều trị mới cho phù hoàng điểm liên quan đến viêm màng bồ đào không nhiễm trùng.

Tiêm Khoang Trên Hắc Mạc: Thuốc và Kỹ Thuật

Thuốc Được Phê Duyệt

Triamcinolone acetonide (Xipere 40 mg/mL; Bausch & Lomb) là thuốc duy nhất được FDA phê duyệt để tiêm khoang trên hắc mạc. Việc tiêm lại phải cách lần tiêm trước ít nhất 12 tuần.

Thiết bị sử dụng

Kim tiêm siêu nhỏ Xipere 900 μm hoặc 1.100 μm được FDA phê duyệt để tiêm trên hắc mạc. Kim 900 μm thường được sử dụng cho lần tiêm đầu tiên. Nếu lực cản cao và không đạt được khoang trên hắc mạc đầy đủ, hãy chuyển sang kim 1.100 μm.

Các kỹ thuật tiếp cận khác bao gồm:

Kỹ thuật	Đặc điểm	Lưu ý
Vi ống thông siêu nhỏ	Có thể nhắm mục tiêu chính xác nhờ hướng dẫn LED	Xâm lấn, phụ thuộc vào kỹ năng của bác sĩ phẫu thuật
Kim tiêm dưới da tiêu chuẩn	Dễ tiếp cận, ít xâm lấn	Không thể hình dung, đòi hỏi kỹ năng cao
Kim siêu nhỏ rỗng	Có thể thực hiện ngoại trú, đơn giản	Có thiết bị được FDA phê duyệt

Kỹ thuật tiêm thực tế

Vị trí tiêm: Cách rìa giác mạc khoảng 4-4,5 mm ở phía thái dương trên.

Chuẩn bị và gây tê:

Đặt bệnh nhân nằm ngửa và cố định đầu. Khuyến cáo sử dụng vành mi vô trùng.
Thực hiện gây tê dưới kết mạc như lidocain 2% hoặc gây tê tại chỗ (nhỏ mắt).
Thực hiện sát trùng bằng povidon iod 5% (Betadine).

Các bước thực hiện:

Xác nhận đồng thuận có thông tin và thời gian chờ.
Thực hiện gây tê tại chỗ và sát trùng.
Đánh dấu và xác nhận vị trí tiêm
Đặt vi kim tiêm thẳng đứng tại vị trí tiêm
Đưa vi kim vào để tạo một vết lõm nhỏ trên bề mặt mắt
Tiêm chậm trong 5-10 giây (tiêm nhanh làm tăng cảm giác khó chịu)
Giữ vi kim tiêm trong 3-5 giây sau khi tiêm
Sau khi rút, ấn nhẹ bằng tăm bông trong khoảng 5 giây
Rửa sạch povidone-iodine và kiểm tra nhãn áp sau khi tiêm

Có thể tiêm cả hai mắt trong cùng một ngày, nhưng mỗi mắt phải được xử lý như một thủ thuật riêng biệt, sử dụng lọ và bơm tiêm khác nhau.

Q Cần chú ý những triệu chứng nào sau khi tiêm?

Sau khi tiêm, có thể xảy ra xuất huyết dưới kết mạc và đau mắt nhẹ. Thay đổi thị lực đột ngột, đỏ mắt nhiều, sợ ánh sáng và đau tăng dần có thể là dấu hiệu của biến chứng nghiêm trọng, cần đến bác sĩ nhãn khoa ngay lập tức.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế khởi phát chi tiết

Giải phẫu khoang thượng màng mạch và dược động học

Khoang thượng màng mạch là một khoang tiềm tàng nằm giữa củng mạc và màng mạch. Tiêm vào khoang thượng màng mạch làm giãn nở khoang này, và thuốc hoặc hạt được tiêm sẽ phân bố trong đó. Các hạt có kích thước từ 20 nm đến 10 μm có thể được tiêm và lưu giữ, tồn tại trong vài tháng ¹⁾.

Do dòng chảy của dịch qua đường thoát màng bồ đào-củng mạc, thuốc di chuyển từ vị trí tiêm ra phía sau. Cấu trúc ngăn của khoang này ngăn chặn sự khuếch tán thuốc không mong muốn đến đoạn trước, cho phép phân phối thuốc đích đến võng mạc và màng mạch.

So sánh các đường dùng thuốc

Tiêm nội nhãn

Ưu điểm: Có thể thực hiện ngoại trú. Kỹ thuật phổ biến rộng rãi.

Nhược điểm: Màng giới hạn trong cản trở vector gen đến võng mạc¹⁾. Acid hyaluronic thúc đẩy sự kết tụ của các hạt nano¹⁾. Có thể gây ra đáp ứng miễn dịch dịch thể¹⁾.

Tiêm dưới võng mạc

Ưu điểm: Tiêm trực tiếp vào vị trí có đặc quyền miễn dịch. Phân phối hiệu quả đến biểu mô sắc tố võng mạc và tế bào cảm thụ ánh sáng.

Nhược điểm: Thủ thuật xâm lấn cần cắt dịch kính¹⁾. Phân bố thuốc giới hạn quanh vị trí tiêm¹⁾. Nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật (đục thủy tinh thể, bong võng mạc, xuất huyết)¹⁾.

Tiêm trên hắc mạc

Ưu điểm: Có thể thực hiện xâm lấn tối thiểu ngoại trú¹⁾. Phân bố rộng rãi trong cơ thể¹⁾. Đáp ứng miễn dịch dịch thể thấp hơn so với tiêm nội nhãn¹⁾.

Nhược điểm: Nằm ngoài hàng rào máu-võng mạc và không phải là vị trí đặc quyền miễn dịch hoàn toàn¹⁾.

Ý nghĩa của Việc Đưa Steroid vào Khoang Trên Hắc Mạc

Tiêm triamcinolone acetonide vào khoang trên hắc mạc có thể kiểm soát viêm đoạn sau trong viêm màng bồ đào từ vị trí gần mục tiêu. So với tiêm dưới bao Tenon sau thông thường, có thể đưa thuốc trực tiếp hơn đến hắc mạc và võng mạc.

Tiêm triamcinolone acetonide nội nhãn (IVTA) được sử dụng để điều trị viêm cả đoạn trước và đoạn sau, nhưng gây tăng nhãn áp ở hơn 50% trường hợp²⁾. Tiêm trên hắc mạc có tỷ lệ tăng nhãn áp tương đối thấp hơn là 12-14% trong thử nghiệm PEACHTREE.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp gen vector virus (AAV8)

Liệu pháp gen trên hắc mạc sử dụng vector AAV8 đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng cho bệnh thoái hóa điểm vàng thể ướt do tuổi tác (wet AMD) và bệnh võng mạc tiểu đường¹⁾.

Thử nghiệm AAVIATE (Giai đoạn 2) đã đánh giá tiêm ABBV-RGX-314 (vector AAV8 biểu hiện protein kháng VEGF) vào khoang trên hắc mạc ở bệnh nhân thoái hóa điểm vàng thể ướt. Trong số 56 bệnh nhân được dùng liều cao nhất 1,0×10¹² GC/mắt, 50% không cần tiêm kháng VEGF bổ sung. Sự thay đổi BCVA ở những bệnh nhân không cần tiêm bổ sung là +1,0 chữ cái, xác nhận duy trì thị lực tốt¹⁾.

Thử nghiệm ALTITUDE (Giai đoạn 2) trên bệnh nhân bệnh võng mạc tiểu đường cho thấy nhóm liều mức 2 (5,0×10¹¹ GC/mắt) giảm 89% các biến cố suy giảm thị lực (VTE) so với nhóm đối chứng ¹⁾.

Về tình trạng viêm, ở nhóm dùng liều 1,0×10¹² GC/mắt mà không dự phòng steroid, 20% có viêm nội nhãn và 37,1% có viêm thượng củng mạc ¹⁾. Tất cả đều thuyên giảm nhanh với steroid tại chỗ, và tỷ lệ mắc giảm khi dự phòng steroid ¹⁾. Có báo cáo cho thấy viêm thượng củng mạc sau tiêm AAV vào khoang trên màng mạch khoảng 14% ở liều 5,0×10¹¹ vg/mắt và khoảng 37% ở liều 1,0×10¹² vg/mắt ³⁾.

Q Tại sao liệu pháp gen lại phù hợp với tiêm vào khoang trên màng mạch?

Tiêm vào khoang trên màng mạch có thể thực hiện ngoại trú, và vector được tiêm phân bố rộng khắp nhãn cầu ¹⁾. Không cần cắt dịch kính như tiêm dưới võng mạc, và đáp ứng miễn dịch dịch thể thấp hơn so với tiêm nội nhãn ¹⁾. Một ưu điểm khác là khả năng biểu hiện protein kháng VEGF kéo dài sau một lần tiêm.

Liệu pháp gen vector không virus (hạt nano PBAE)

Các hạt nano poly(β-amino ester) (PBAE) là vector chuyển gen không virus có khả năng phân hủy sinh học và đang được quan tâm ¹⁾.

Việc tiêm hạt nano PBAE vào khoang trên hắc mạc đã được xác nhận giúp duy trì biểu hiện GFP trong hơn 6 tháng. Ngoài ra, tiêm vào khoang trên hắc mạc vượt trội hơn so với tiêm nội nhãn hoặc dưới võng mạc về cả số lượng và phân bố biểu hiện gen ¹⁾.

Trong nghiên cứu trên động vật lớn (lợn mini), một lần tiêm hạt nano PBAE vào khoang trên hắc mạc (19 μg/50 μL) đã tạo ra sự chuyển nhiễm rộng khắp toàn bộ chu vi nhãn cầu. Nhuộm hematoxylin và eosin không cho thấy độc tính hoặc tế bào viêm, và biểu hiện gen kéo dài hoặc tăng lên đến 12 tuần ¹⁾.

Hạt nano PBAE có những ưu điểm sau so với vector virus:

Dung lượng chứa lớn: Không bị giới hạn ~5 kb như AAV ¹⁾
An toàn khi tiêm nhắc lại: Tính sinh miễn dịch thấp và có thể tiêm lại ¹⁾
Chi phí sản xuất: Có thể sản xuất với chi phí tương đối thấp ¹⁾
Độ ổn định bảo quản: Sản phẩm đông khô ổn định ở -20°C trong hơn 2 năm và ở 4°C trong hơn 3 tháng¹⁾

Các loại thuốc khác đang trong thử nghiệm lâm sàng

Aflibercept (thuốc kháng VEGF): Trong thử nghiệm TYBEE, sự kết hợp giữa triamcinolone acetonide trên hắc mạc và aflibercept nội dịch kính đã được nghiên cứu. Nhóm kết hợp cho thấy cải thiện giải phẫu đáng kể về độ dày võng mạc trung tâm, nhưng không có sự khác biệt đáng kể về cải thiện thị lực.
Belzupacap sarotalocan (AU-011) : phức hợp thuốc dạng hạt giống virus điều trị u hắc tố màng bồ đào. Sử dụng chất cảm quang phthalocyanine được kích hoạt bằng laser bước sóng 689 nm.

Q Điều gì sẽ thay đổi khi liệu pháp gen khoang thượng màng mạch được đưa vào thực tế?

Điều trị hiện tại cho thoái hóa hoàng điểm thể ướt và phù hoàng điểm do đái tháo đường đòi hỏi tiêm nội nhãn kháng VEGF thường xuyên, nhưng liệu pháp gen có thể mang lại hiệu quả điều trị lâu dài chỉ với một lần tiêm. Trong thử nghiệm AAVIATE, tỷ lệ tiêm hàng năm giảm 80% và 50% bệnh nhân không cần tiêm bổ sung ¹⁾. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều có lợi, cần nghiên cứu thêm.

8. Tài liệu tham khảo

Lim Y, Campochiaro PA, Green JJ. Suprachoroidal delivery of viral and non-viral vectors for treatment of retinal and choroidal vascular diseases. Am J Ophthalmol. 2025;277:518-533.
Siddique SS, Suelves AM, Baheti U, Foster CS. Glaucoma and uveitis. Surv Ophthalmol. 2013;58(1):1-10.
Kansara V, Muya L, Wan C-r, Ciulla TA. Suprachoroidal delivery of viral and nonviral gene therapy for retinal diseases. J Ocul Pharmacol Ther. 2020;36(6):384-392.