الحقن داخل الزجاجي
المزايا: يمكن إجراؤه في العيادات الخارجية. إجراء واسع الانتشار.
العيوب: يعيق الغشاء الداخلي المحدد وصول الناقل الجيني إلى الشبكية1). يعزز حمض الهيالورونيك تجمع الجسيمات النانوية1). قد يثير استجابة مناعية خلطية1).
حقن فوق المشيمية (إعطاء الدواء في الحيز فوق المشيمي)
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو الحقن فوق المشيمية
Section titled “1. ما هو الحقن فوق المشيمية”الحقن فوق المشيمية (suprachoroidal injection) هو طريقة يتم فيها إعطاء الدواء مباشرة إلى الحيز فوق المشيمي (suprachoroidal space; SCS)، وهو حيز محتمل يقع بين الصلبة والمشيمية. يتيح ذلك توصيل الدواء بدقة وبشكل مستهدف إلى الشبكية والظهارة الصبغية للشبكية (RPE) والمشيمية.
يمتد الحيز فوق المشيمي من نتوء الصلبة بالقرب من الجسم الهدبي في الأمام إلى العصب البصري في الخلف. يُقدر سمكه بحوالي 35 ميكرومتر. عادة ما يكون حيزًا رقيقًا تحت تأثير ضغط العين، لكن يمكن توسيعه بحقن السائل. يتحرك الدواء المحقون إلى الخلف بفضل تدفق السائل في مسار التصريف البوابي العنبي الصلبي. يؤدي تقسيم هذا الحيز إلى تحقيق توصيل مركّز للأنسجة المستهدفة مع تقليل التلامس مع الجزء الأمامي للعين إلى أدنى حد 1).
الحقن فوق المشيمية هو إجراء طفيف التوغل يمكن إجراؤه في العيادة الخارجية 1). على عكس الحقن تحت الشبكية الذي يتطلب استئصال الزجاجية، يتم بإجراء بسيط باستخدام إبرة دقيقة. يتميز بتوزيع واسع للدواء في الجسم؛ فبينما يقتصر الحقن تحت الشبكية على محيط الفقاعة (انفصال الشبكية الموضعي)، يصل الدواء في الحقن فوق المشيمية إلى مناطق واسعة من العين 1).
Q
ما الفرق بين الحقن فوق المشيمية والحقن داخل الزجاجية؟
A
الحقن داخل الزجاجية هو طريقة لإعطاء الدواء إلى الجسم الزجاجي، حيث يشكل الغشاء الداخلي المحدد وبنية الزجاجي حاجزًا أمام وصول الدواء. يمكن للحقن فوق المشيمية توصيل الدواء إلى موقع أقرب للأنسجة المستهدفة، وقد أظهرت التجارب الحيوانية كفاءة توصيل تصل إلى 12 ضعفًا مقارنة بالحقن داخل الزجاجية. يشترك كلا الإجراءين في إمكانية إجرائهما في العيادة الخارجية.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأمراض والأعراض المستهدفة
Section titled “الأمراض والأعراض المستهدفة”الحقن فوق المشيمية هو إجراء علاجي وليس مرضًا بحد ذاته. المؤشر الوحيد المعتمد حاليًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية هو الوذمة البقعية المرتبطة بالتهاب العنبية غير المعدي.
الأعراض الذاتية الرئيسية للوذمة البقعية هي كما يلي:
- انخفاض الرؤية: تؤدي الوذمة البقعية إلى إضعاف الرؤية المركزية.
- تشوه الرؤية: رؤية الأشياء مشوهة.
- الضبابية: تشوش الرؤية بالكامل.
نتائج تجربة PEACHTREE وتجربة MAGNOLIA السريرية
Section titled “نتائج تجربة PEACHTREE وتجربة MAGNOLIA السريرية”تجربة PEACHTREE هي تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مع مجموعة ضابطة وهمية. أظهرت المجموعة التي تلقت حقن تريامسينولون أسيتونيد (CLS-TA) في الفضاء فوق المشيمي في اليوم 0 والأسبوع 12 تحسنًا ملحوظًا في الوذمة البقعية وحدة البصر مقارنة بالمجموعة الوهمية. في الأسبوع 24، كانت نسبة المرضى الذين تحسنت حدة البصر القصوى المصححة (BCVA) بمقدار 15 حرفًا أو أكثر 47% في مجموعة CLS-TA.
تجربة MAGNOLIA هي امتداد طويل الأمد لتجربة PEACHTREE. كان متوسط الوقت من آخر جرعة إلى استخدام العلاج الإنقاذي 257.0 يومًا في مجموعة CLS-TA مقابل 55.5 يومًا في المجموعة الوهمية، مما يؤكد استمرارية التأثير لفترة أطول بشكل ملحوظ.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”الوذمة البقعية المرتبطة بالتهاب العنبية غير المعدي
Section titled “الوذمة البقعية المرتبطة بالتهاب العنبية غير المعدي”في التهاب العنبية غير المعدي، يؤدي الالتهاب المزمن داخل العين إلى انهيار حاجز الدم الشبكي، مما يسبب الوذمة البقعية. الوذمة البقعية هي السبب الرئيسي لانخفاض الرؤية لدى مرضى التهاب العنبية.
يتم علاج التهاب العنبية في اليابان على مراحل متعددة حسب شدة الالتهاب. في حالات التغيرات الالتهابية الشديدة في القطب الخلفي للعين، تم استخدام حقن تريامسينولون أسيتونيد (كيناكورت-أ) تحت محفظة تينون الخلفية لتخفيف الالتهاب. يُعتبر الحقن في الفضاء فوق المشيمي خيارًا جديدًا يضاف إلى طرق الإعطاء الحالية.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”لتحديد مدى ملاءمة الحقن تحت المشيمية، يلزم إجراء تقييم دقيق باستخدام الفحوصات التالية.
- التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يقيم وجود ودرجة الوذمة البقعية بشكل كمي. يُعد قياس سمك النقرة المركزي (central subfield thickness) مؤشرًا لتقييم فعالية العلاج.
- تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA): مفيد في الكشف عن زيادة نفاذية الأوعية الدموية الشبكية والوذمة البقعية الكيسية.
- تقييم التهاب الغرفة الأمامية والجسم الزجاجي: يتم تقييم الخلايا في الغرفة الأمامية باستخدام المصباح الشقي.
- استبعاد العدوى: يجب استبعاد التهاب العنبية المعدي تمامًا قبل حقن الستيرويدات. علاج التهاب العنبية المعدي بالستيرويدات يؤدي إلى سوء التشخيص البصري.
5. طرق العلاج القياسية
Section titled “5. طرق العلاج القياسية”نظام علاج التهاب العنبية غير المعدي في اليابان
Section titled “نظام علاج التهاب العنبية غير المعدي في اليابان”في الممارسة السريرية اليابانية، يتم علاج التهاب العنبية غير المعدي بشكل تدريجي.
- العلاج الموضعي: قطرات الستيرويد للعين (مثل بيتاميثازون) وأدوية توسيع الحدقة.
- الحقن الموضعي: في حالات الالتهاب الشديد في الجزء الأمامي من العين، يتم حقن ديكساميثازون تحت الملتحمة، وفي حالات الالتهاب في الجزء الخلفي، يتم حقن تريامسينولون أسيتونيد تحت محفظة تينون الخلفية.
- العلاج الجهازي: إذا كان العلاج الموضعي غير كافٍ، يتم النظر في إعطاء الستيرويدات جهازيًا.
- الأدوية المثبطة للمناعة: تُستخدم الأدوية المثبطة للمناعة مثل السيكلوسبورين.
- العوامل البيولوجية: في مرض بهجت وغيره، يتم إعطاء إنفليكسيماب (ريميكاد) عن طريق التسريب الوريدي.
لم يتم بعد إثبات حقن الحيز فوق المشيمي كعلاج تأميني شائع في اليابان، لكنه يُعتبر خيارًا علاجيًا جديدًا للوذمة البقعية المصاحبة لالتهاب العنبية غير المعدي.
حقن الحيز فوق المشيمي: الأدوية والتقنية
Section titled “حقن الحيز فوق المشيمي: الأدوية والتقنية”الأدوية المعتمدة
Section titled “الأدوية المعتمدة”تريامسينولون أسيتونيد (Xipere 40 mg/mL; شركة Bausch & Lomb) هو الدواء الوحيد المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للحقن في الحيز فوق المشيمي. يجب أن يكون الفاصل الزمني بين الجرعات 12 أسبوعًا على الأقل.
الجهاز المستخدم
Section titled “الجهاز المستخدم”الإبرة الدقيقة Xipere بطول 900 ميكرومتر أو 1100 ميكرومتر هي المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للإعطاء فوق المشيمية. يُستخدم طول 900 ميكرومتر عادةً للحقن الأول. إذا كانت المقاومة عالية ولم يتم الوصول إلى الحيز فوق المشيمي بشكل كافٍ، يتم التبديل إلى 1100 ميكرومتر.
تشمل تقنيات الوصول الأخرى ما يلي:
| تقنية | الميزات | نقاط يجب ملاحظتها |
|---|---|---|
| القسطرة الدقيقة | يمكن استهدافها بدقة بتوجيه LED | غزوية، تعتمد على مهارة الجراح |
| إبرة الحقن تحت الجلد القياسية | متوفرة بسهولة، طفيفة التوغل | غير قابلة للتصور، تتطلب مهارة عالية |
| إبرة دقيقة مجوفة | يمكن إجراؤها في العيادة الخارجية، بسيطة | يوجد جهاز معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية |
إجراء الحقن الفعلي
Section titled “إجراء الحقن الفعلي”موقع الحقن: على بعد حوالي 4-4.5 مم من حافة القرنية في الجانب الصدغي العلوي.
التحضير والتخدير:
- يُوضع المريض في وضع الاستلقاء ويُثبت الرأس. يُوصى باستخدام جفن معقم.
- يُجرى تخدير تحت الملتحمة مثل ليدوكائين 2% أو تخدير موضعي (تخدير بالقطرات).
- يُطهر باستخدام بوفيدون يود 5% (بيتادين).
خطوات الإجراء:
- تأكيد الموافقة المستنيرة ووقت الاستراحة.
- إجراء التخدير الموضعي والتطهير.
- وضع علامة على موقع الحقن وتأكيده
- وضع المحقن الدقيق عموديًا على موقع الحقن
- إدخال الإبرة الدقيقة لعمل انبعاج صغير على سطح العين
- الحقن ببطء على مدى 5-10 ثوانٍ (الحقن السريع يزيد من الانزعاج)
- الاحتفاظ بالمحقن الدقيق لمدة 3-5 ثوانٍ بعد الحقن
- بعد السحب، الضغط برفق بقطعة قطن لمدة 5 ثوانٍ تقريبًا
- اشطف البوفيدون اليود وتحقق من ضغط العين بعد الحقن
يمكن حقن كلتا العينين في نفس اليوم، ولكن يجب معالجة كل عين كإجراء منفصل باستخدام قارورة وحاقن مختلفين.
Q
ما الأعراض التي يجب الانتباه إليها بعد الحقن؟
A
بعد الحقن، قد يحدث نزيف تحت الملتحمة وألم خفيف في العين. التغيرات الحادة في الرؤية، والاحمرار الشديد، ورهاب الضوء، والألم المتزايد قد تكون علامات على مضاعفات خطيرة، ويجب مراجعة طبيب العيون فورًا.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”تشريح الحيز فوق المشيمي والحركية الدوائية
Section titled “تشريح الحيز فوق المشيمي والحركية الدوائية”الحيز فوق المشيمي هو فراغ كامن يقع بين الصلبة والمشيمية. يؤدي الحقن في الحيز فوق المشيمي إلى توسع هذا الحيز، وتتوزع الأدوية أو الجزيئات المحقونة داخله. يمكن حقن جزيئات بأحجام تتراوح بين 20 نانومتر و10 ميكرومتر والاحتفاظ بها، وتبقى لعدة أشهر 1).
بسبب تدفق السوائل عبر المسلك البصلي المشيمي الصلبي، تتحرك الأدوية من موقع الحقن إلى الخلف. يمنع التركيب المقسم للحيز انتشار الأدوية غير المرغوب فيه إلى الجزء الأمامي من العين، مما يتيح التوصيل المستهدف إلى الشبكية والمشيمية.
مقارنة طرق الإعطاء
Section titled “مقارنة طرق الإعطاء”الحقن تحت الشبكية
المزايا: حقن مباشر في موقع ذي امتياز مناعي. توصيل فعال للظهارة الصباغية الشبكية والخلايا المستقبلة للضوء.
العيوب: إجراء جراحي يتطلب استئصال الزجاجية1). يقتصر توزيع الدواء على المنطقة المحيطة بموقع الحقن1). خطر حدوث مضاعفات بعد الجراحة (إعتام عدسة العين، انفصال الشبكية، نزيف)1).
الحقن في الحيز فوق المشيمية
المزايا: يمكن إجراؤها بدرجة طفيفة التوغل في العيادات الخارجية1). تظهر توزيعًا واسعًا في الجسم1). الاستجابة المناعية الخلطية أقل من الحقن داخل الجسم الزجاجي1).
العيوب: تقع خارج حاجز الدم الشبكي وليست موقعًا مناعيًا ممتازًا1).
أهمية توصيل الستيرويد إلى الحيز فوق المشيمي
Section titled “أهمية توصيل الستيرويد إلى الحيز فوق المشيمي”قد يؤدي حقن تريامسينولون أسيتونيد في الحيز فوق المشيمي إلى السيطرة على الالتهاب في الجزء الخلفي من العين في التهاب العنبية من موقع قريب من الهدف المستهدف. مقارنة بالحقن تحت محفظة تينون الخلفي التقليدي، قد يوفر توصيلًا أكثر مباشرة للدواء إلى المشيمية والشبكية.
يستخدم حقن تريامسينولون أسيتونيد داخل الجسم الزجاجي (IVTA) لعلاج التهاب كل من الجزء الأمامي والخلفي للعين، ولكنه يسبب ارتفاع ضغط العين بنسبة تزيد عن 50%2). كان معدل ارتفاع ضغط العين في الحقن فوق المشيمي أقل نسبيًا بنسبة 12-14% في تجربة PEACHTREE.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”العلاج الجيني باستخدام ناقل فيروسي (AAV8)
Section titled “العلاج الجيني باستخدام ناقل فيروسي (AAV8)”يتم تقييم العلاج الجيني فوق المشيمية باستخدام ناقل AAV8 في التجارب السريرية لعلاج الضمور البقعي الرطب المرتبط بالعمر (wet AMD) واعتلال الشبكية السكري1).
اختبرت تجربة AAVIATE (المرحلة 2) حقن ABBV-RGX-314 (ناقل AAV8 المعبر عن بروتين مضاد لـ VEGF) في الفضاء فوق المشيمي لمرضى الضمور البقعي الرطب. من بين 56 مريضًا تلقوا أعلى جرعة 1.0×10¹² GC/عين، لم يحتاج 50% منهم إلى حقن إضافية مضادة لـ VEGF. كان التغير في حدة البصر المصححة (BCVA) لدى المرضى الذين لم يحتاجوا إلى حقن إضافية +1.0 حرف، مما يؤكد الحفاظ الجيد على الرؤية1).
أظهرت تجربة ALTITUDE (المرحلة 2) التي شملت مرضى اعتلال الشبكية السكري أن مجموعة الجرعة من المستوى 2 (5.0×10¹¹ GC/عين) شهدت انخفاضًا بنسبة 89% في أحداث ضعف البصر (VTE) مقارنة بالمجموعة الضابطة 1).
فيما يتعلق بالالتهاب، في مجموعة الجرعة 1.0×10¹² GC/عين دون الوقاية بالستيرويدات، لوحظ التهاب داخل العين بنسبة 20% والتهاب الصلبة الظاهر بنسبة 37.1% 1). اختفت جميعها بسرعة باستخدام الستيرويدات الموضعية، وانخفض معدل حدوثها مع الوقاية بالستيرويدات 1). هناك تقارير تشير إلى أن التهاب الصلبة الظاهر بعد حقن AAV في الفضاء فوق المشيمي يبلغ حوالي 14% عند 5.0×10¹¹ vg/عين وحوالي 37% عند 1.0×10¹² vg/عين 3).
Q
لماذا يتوافق العلاج الجيني مع الحقن في الفضاء فوق المشيمي؟
A
يمكن إجراء الحقن في الفضاء فوق المشيمي في العيادات الخارجية، ويتوزع الناقل المحقون على نطاق واسع في العين 1). لا يتطلب استئصال الزجاجية مثل الحقن تحت الشبكية، ويكون الاستجابة المناعية الخلطية أقل من الحقن داخل الزجاجية 1). كما أن من المزايا إمكانية التعبير المستمر عن بروتين مضاد لـ VEGF بعد حقنة واحدة.
العلاج الجيني بالناقل غير الفيروسي (جسيمات PBAE النانوية)
Section titled “العلاج الجيني بالناقل غير الفيروسي (جسيمات PBAE النانوية)”تعتبر جسيمات البولي (β-أمينو إستر) (PBAE) النانوية ناقلات جينية غير فيروسية قابلة للتحلل الحيوي وقد حظيت باهتمام كبير 1).
تم تأكيد استمرار تعبير GFP لأكثر من 6 أشهر بعد حقن جسيمات PBAE النانوية في الحيز فوق المشيمي. كما أن الحقن في الحيز فوق المشيمي يتفوق على الحقن داخل الجسم الزجاجي أو تحت الشبكية من حيث كمية وتوزيع التعبير الجيني 1).
في دراسة على حيوانات كبيرة (خنازير مصغرة)، تم تأكيد ترنسفكشن واسع النطاق حول محيط العين بالكامل بعد حقنة واحدة من جسيمات PBAE النانوية في الحيز فوق المشيمي (19 ميكروغرام/50 ميكرولتر). لم يُظهر تلطيخ الهيماتوكسيلين والإيوسين أي سمية أو خلايا التهابية، واستمر التعبير أو زاد حتى 12 أسبوعًا 1).
تتمتع جسيمات PBAE النانوية بالمزايا التالية مقارنة بالنواقل الفيروسية:
- سعة حمولة كبيرة: لا يوجد حد يبلغ حوالي 5 كيلو قاعدة كما في AAV 1)
- أمان الإعطاء المتكرر: انخفاض المناعة وإمكانية إعادة الإعطاء 1)
- تكلفة التصنيع: يمكن تصنيعها بتكلفة منخفضة نسبيًا 1)
- ثبات التخزين: المنتج المجفف بالتجميد مستقر لأكثر من عامين عند -20 درجة مئوية ولأكثر من 3 أشهر عند 4 درجات مئوية1)
أدوية أخرى قيد التجارب السريرية
Section titled “أدوية أخرى قيد التجارب السريرية”- أفليبرسيبت (عامل مضاد لـ VEGF): في تجربة TYBEE، تم دراسة الجمع بين تريامسينولون أسيتونيد في الحيز فوق المشيمي وأفليبرسيبت داخل الجسم الزجاجي. أظهرت المجموعة المركبة تحسنًا تشريحيًا ملحوظًا في سمك الشبكية في النقرة، لكن لم يكن هناك فرق كبير في تحسن حدة البصر.
- بيلزوباكاب ساروتالوكان (AU-011) : مركب دوائي يشبه الفيروس لعلاج الميلانوما المشيمية. يستخدم محسسًا ضوئيًا من الفثالوسيانين يُنشط بواسطة ليزر بطول موجي 689 نانومتر.
Q
ماذا سيتغير عندما يصبح العلاج الجيني تحت المشيمية متاحًا عمليًا؟
A
يتطلب علاج التنكس البقعي الرطب الحالي ووذمة البقعة السكرية حقنًا متكررة من مضادات VEGF داخل الجسم الزجاجي، لكن العلاج الجيني قد يوفر تأثيرًا علاجيًا طويل الأمد بجرعة واحدة. في تجربة AAVIATE، انخفض معدل الحقن السنوي بنسبة 80%، ولم يحتاج 50% من المرضى إلى حقن إضافية 1). ومع ذلك، لا يحقق جميع المرضى الفائدة، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Lim Y, Campochiaro PA, Green JJ. Suprachoroidal delivery of viral and non-viral vectors for treatment of retinal and choroidal vascular diseases. Am J Ophthalmol. 2025;277:518-533.
- Siddique SS, Suelves AM, Baheti U, Foster CS. Glaucoma and uveitis. Surv Ophthalmol. 2013;58(1):1-10.
- Kansara V, Muya L, Wan C-r, Ciulla TA. Suprachoroidal delivery of viral and nonviral gene therapy for retinal diseases. J Ocul Pharmacol Ther. 2020;36(6):384-392.