تزریق در فضای فوقکوروئیدی (suprachoroidal injection) روشی است که در آن دارو مستقیماً به فضای بالقوه بین صلبیه و مشیمیه، یعنی فضای فوقکوروئیدی (SCS)، تزریق میشود. این روش امکان رساندن دقیق و هدفمند دارو به شبکیه، اپیتلیوم رنگدانهدار شبکیه (RPE) و مشیمیه را فراهم میکند.
SCS از جلو در نزدیکی خار صلبیه در ناحیه جسم مژگانی و از عقب تا نزدیکی عصب بینایی گسترش مییابد. ضخامت آن حدود ۳۵ میکرومتر تخمین زده میشود. این فضا معمولاً تحت تأثیر فشار داخل چشم نازک است، اما با تزریق مایع میتواند گشاد شود. داروی تزریق شده با جریان مایع در مسیر خروجی یووهواسکلرال به سمت عقب حرکت میکند. بخشبندی این فضا باعث میشود که دارو به طور متمرکز به بافت هدف برسد و تماس با بخش قدامی چشم به حداقل برسد 1).
تزریق در فضای فوقکوروئیدی یک روش کمتهاجمی است که به صورت سرپایی قابل انجام است 1). برخلاف تزریق زیرشبکیهای که نیاز به ویترکتومی دارد، این روش با استفاده از یک میکروسوزن ساده انجام میشود. ویژگی آن توزیع گسترده داروی تزریقی است؛ در حالی که تزریق زیرشبکیهای به اطراف بلب (جداشدگی موضعی شبکیه) محدود میشود، تزریق در فضای فوقکوروئیدی دارو را به ناحیه وسیعی از چشم میرساند 1).
تزریق داخل زجاجیهای روشی است که در آن دارو به زجاجیه تزریق میشود و غشای محدودکننده داخلی و ساختار زجاجیه مانع رسیدن دارو به هدف میشوند. تزریق در فضای فوقکوروئیدی دارو را به موقعیت نزدیکتری به بافت هدف میرساند و در مطالعات حیوانی، کارایی رساندن دارو تا ۱۲ برابر بیشتر از تزریق داخل زجاجیهای نشان داده شده است. هر دو روش به صورت سرپایی قابل انجام هستند.
تزریق داخل فضای فوقکوروئید یک روش درمانی است، نه یک بیماری. تنها اندیکاسیون تأیید شده توسط FDA در حال حاضر، ادم ماکولا همراه با یووئیت غیرعفونی است.
علائم ذهنی اصلی ادم ماکولا به شرح زیر است:
مطالعه PEACHTREE یک کارآزمایی تصادفیسازی شده، دوسوکور و با کنترل شم بود. گروهی که در روز 0 و هفته 12 تزریق سوپراکروئیدال تریامسینولون استونید (CLS-TA) دریافت کردند، بهبود قابل توجهی در ادم ماکولا و بینایی نسبت به گروه شم نشان دادند. در هفته 24، نسبت بیمارانی که BCVA (بهترین حدت بینایی اصلاح شده) آنها 15 حرف یا بیشتر بهبود یافت، در گروه CLS-TA 47% بود.
مطالعه MAGNOLIA یک مطالعه پیگیری طولانیمدت از مطالعه PEACHTREE بود. میانه زمان از آخرین دوز تا استفاده از درمان نجات در گروه CLS-TA 257.0 روز در مقابل 55.5 روز در گروه شم بود که نشاندهنده تداوم اثر به طور قابل توجهی طولانیتر است.
در یووئیت غیرعفونی، التهاب مزمن داخل چشمی باعث شکست سد خونی-شبکیه شده و ادم ماکولا ایجاد میکند. ادم ماکولا علت اصلی کاهش بینایی در بیماران مبتلا به یووئیت است.
درمان یووئیت در ژاپن به صورت چندمرحلهای و بر اساس شدت التهاب انجام میشود. در موارد التهاب شدید قطب خلفی چشم، تزریق تریامسینولون استونید (کناکورت-A) به فضای زیر تانون خلفی برای کاهش التهاب استفاده شده است. تزریق در فضای فوقکوروئیدی به عنوان گزینه جدیدی در کنار مسیرهای تزریقی موجود مطرح میشود.
برای تعیین اندیکاسیون تزریق داخل فضای فوقکوروئیدی، ارزیابی دقیق با آزمایشهای زیر ضروری است.
در عمل بالینی ژاپن، درمان یووئیت غیرعفونی به صورت مرحلهای انجام میشود.
تزریق در فضای فوقمشیمیهای در حال حاضر در ژاپن به عنوان یک درمان استاندارد تحت پوشش بیمه قرار ندارد، اما به عنوان یک گزینه درمانی جدید برای ادم ماکولا ناشی از یووئیت غیرعفونی مورد توجه قرار گرفته است.
تریامسینولون استونید (Xipere 40 mg/mL; شرکت Bausch & Lomb) تنها داروی تأیید شده توسط FDA برای تزریق در فضای فوقمشیمیهای است. تزریق مجدد باید با فاصله حداقل ۱۲ هفته از تزریق قبلی انجام شود.
تنها دستگاه تایید شده توسط FDA برای تزریق در فضای فوقکوروئیدی، میکروسوزن Xipere با طول ۹۰۰ یا ۱۱۰۰ میکرومتر است. برای تزریق اول معمولاً از ۹۰۰ میکرومتر استفاده میشود. در صورت مقاومت بالا و عدم دسترسی کافی به فضای فوقکوروئیدی، به ۱۱۰۰ میکرومتر تغییر مییابد.
سایر روشهای دسترسی عبارتند از:
| روش | ویژگی | نکات قابل توجه |
|---|---|---|
| میکروکاتتر | قابلیت هدفگیری دقیق با هدایت LED | تهاجمی، وابسته به مهارت جراح |
| سوزن تزریق زیرجلدی استاندارد | دسترسی آسان، کمتهاجم | عدم قابلیت مشاهده، نیاز به مهارت بالا |
| میکروسوزن توخالی | قابل انجام در کلینیک، ساده | دارای دستگاه تأیید شده توسط FDA |
محل تزریق: حدود ۴ تا ۴.۵ میلیمتر از لبه قرنیه در سمت بالا-گیجگاهی.
آمادهسازی و بیحسی:
مراحل روش:
تزریق همزمان در هر دو چشم امکانپذیر است، اما هر چشم باید به عنوان یک عمل جداگانه در نظر گرفته شود و از ویال و انژکتور متفاوت استفاده شود.
پس از تزریق ممکن است خونریزی زیر ملتحمه و درد خفیف چشم رخ دهد. تغییرات ناگهانی بینایی، قرمزی شدید، ترس از نور و درد تشدیدشونده میتوانند نشانههای عوارض جدی باشند و باید فوراً به چشمپزشک مراجعه کرد.
فضای فوقکوروئید یک فضای بالقوه بین صلبیه و کوروئید است. تزریق در فضای فوقکوروئید باعث گشاد شدن فضا میشود و دارو یا ذرات تزریق شده در آن فضا توزیع میشوند. ذرات با اندازههای گسترده از 20 نانومتر تا 10 میکرومتر قابل تزریق و ماندگاری هستند و تا چندین ماه باقی میمانند1).
با جریان مایع از طریق مسیر خروجی یووهواسکلرال، دارو از محل تزریق به سمت عقب حرکت میکند. ساختار محفظهای فضا از انتشار ناخواسته دارو به بخش قدامی چشم جلوگیری کرده و تحویل هدفمند به شبکیه و کوروئید را امکانپذیر میسازد.
تزریق داخل زجاجیهای
مزایا: قابل انجام به صورت سرپایی. یک روش رایج و گسترده است.
معایب: غشای محدود کننده داخلی از رسیدن ناقل ژنی به شبکیه جلوگیری میکند1). اسید هیالورونیک تجمع نانوذرات را تسریع میکند1). ممکن است پاسخ ایمنی هومورال ایمنیزا ایجاد کند1).
تزریق زیر شبکیه
مزایا: تزریق مستقیم به محل دارای مصونیت ایمنی. امکان رسانش کارآمد به اپیتلیوم رنگدانه شبکیه و سلولهای گیرنده نوری.
معایب: یک روش تهاجمی است که نیاز به ویترکتومی دارد1). توزیع دارو محدود به ناحیه اطراف محل تزریق است1). خطر عوارض پس از عمل (آب مروارید، جداشدگی شبکیه، خونریزی) وجود دارد1).
تزریق فضای فوقکوروئید
مزایا: امکان انجام کمتهاجمی به صورت سرپایی 1). توزیع گسترده در بدن 1). پاسخ ایمنی هومورال کمتر نسبت به تزریق داخل زجاجیهای 1).
معایب: در خارج از سد خونی-شبکیه قرار دارد و یک مکان کاملاً دارای مصونیت ایمنی نیست 1).
تزریق تریامسینولون استونید به فضای فوقکوروئید، التهاب بخش خلفی چشم را در یووئیت از نزدیکی محل هدف کنترل میکند. در مقایسه با تزریق زیر تانون خلفی سنتی، ممکن است دارو را به طور مستقیمتری به کوروئید و شبکیه برساند.
تزریق داخل زجاجیهای تریامسینولون (IVTA) برای درمان التهاب هر دو بخش قدامی و خلفی چشم استفاده میشود، اما در بیش از 50% موارد باعث افزایش فشار داخل چشم میشود 2). تزریق به فضای فوقکوروئید در مطالعه PEACHTREE نرخ افزایش فشار چشم نسبتاً پایینتری (12-14%) داشت.
ژن درمانی فضای فوقکوروئید با استفاده از ناقل AAV8 در کارآزماییهای بالینی برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع مرطوب (wet AMD) و رتینوپاتی دیابتی ارزیابی شده است1).
مطالعه AAVIATE (فاز 2) تزریق فضای فوقکوروئید ABBV-RGX-314 (ناقل AAV8 بیانکننده پروتئین ضد VEGF) را در بیماران مبتلا به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع مرطوب بررسی کرد. از 56 بیماری که بالاترین دوز 1.0×10¹² GC/چشم را دریافت کردند، 50% به تزریق اضافی ضد VEGF نیاز نداشتند. تغییر BCVA در بیمارانی که نیاز به تزریق اضافی نداشتند +1.0 حرف بود که نشاندهنده حفظ خوب بینایی است1).
آزمایش ALTITUDE (فاز 2) روی بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی انجام شد. در گروه دوز سطح 2 (5.0×10¹¹ GC/چشم)، رویدادهای اختلال بینایی (VTE) نسبت به گروه کنترل 89% کاهش یافت1).
از نظر التهاب، در گروه دریافتکننده 1.0×10¹² GC/چشم بدون پیشگیری با استروئید، التهاب داخل چشمی در 20% و اپیاسکلریت در 37.1% مشاهده شد1). هر دو با استروئید موضعی به سرعت برطرف شدند و با پیشگیری با استروئید، میزان بروز کاهش یافت1). همچنین گزارش شده است که اپیاسکلریت پس از تزریق AAV به فضای فوقکوروئیدی در دوز 5.0×10¹¹ vg/چشم حدود 14% و در دوز 1.0×10¹² vg/چشم حدود 37% است3).
تزریق به فضای فوقکوروئیدی به صورت سرپایی قابل انجام است و وکتور تزریق شده در ناحیه وسیعی از چشم توزیع میشود1). برخلاف تزریق زیر شبکیه، نیاز به ویترکتومی ندارد و پاسخ ایمنی هومورال نسبت به تزریق داخل زجاجیهای کمتر است1). همچنین انتظار میرود با یک بار تزریق، بیان پایدار پروتئین ضد VEGF حاصل شود.
نانوذرات پلی(β-آمینو استر) (PBAE) به عنوان وکتورهای غیرویروسی زیستتخریبپذیر برای انتقال ژن مورد توجه قرار گرفتهاند1).
تزریق نانوذرات PBAE در فضای فوقکوروئیدی منجر به تداوم بیان GFP برای بیش از ۶ ماه شده است. همچنین تزریق در فضای فوقکوروئیدی از نظر میزان و توزیع بیان ژن نسبت به تزریق داخل زجاجیهای و زیر شبکیه برتری دارد1).
در مطالعات روی حیوانات بزرگ (خوک مینیاتوری)، یک تزریق منفرد نانوذرات PBAE در فضای فوقکوروئیدی (۱۹ میکروگرم/۵۰ میکرولیتر) ترانسفکشن گسترده در سراسر کره چشم را نشان داد. رنگآمیزی هماتوکسیلین-ائوزین هیچ نشانهای از سمیت یا سلولهای التهابی نشان نداد و بیان تا ۱۲ هفته پایدار یا افزایش یافت1).
نانوذرات PBAE نسبت به ناقلهای ویروسی مزایای زیر را دارند:
درمان فعلی برای دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع ترشحی و ادم ماکولای دیابتی نیاز به تزریقات مکرر داخل زجاجیهای ضد VEGF دارد، اما ژن درمانی میتواند با یک بار تزریق، اثر درمانی طولانیمدت ایجاد کند. در مطالعه AAVIATE، نرخ تزریق سالانه ۸۰٪ کاهش یافت و ۵۰٪ از بیماران نیازی به تزریق اضافی نداشتند1). با این حال، این درمان در همه بیماران مؤثر نیست و تحقیقات بیشتری لازم است.
