La rosolia (rubella) è una malattia infettiva causata da un virus a RNA a singolo filamento (famiglia Togaviridae, genere Rubivirus). A livello oculare, provoca alterazioni infiammatorie sia in caso di infezione congenita che acquisita, e il suo quadro clinico varia notevolmente a seconda del momento dell’infezione e del tipo di risposta immunitaria.
Le malattie oculari causate dal virus della rosolia sono classificate in tre forme cliniche in base al meccanismo patogenetico e al quadro clinico.
Uveite post-acquisita associata a rosolia: Negli adulti che contraggono la rosolia, durante la fase acuta e la convalescenza può verificarsi una lieve iridociclite, con comparsa di piccoli punti bianchi a livello dell’epitelio pigmentato retinico nel polo posteriore del fondo oculare. Questi scompaiono spontaneamente dopo 2-3 settimane senza lasciare cicatrici. Successivamente, possono apparire opacità stellari o granulari nella macula.
Complicanze oculari della sindrome da rosolia congenita (congenital rubella syndrome: CRS): L’infezione da rosolia nel primo trimestre di gravidanza (soprattutto nei primi 3 mesi) danneggia direttamente i tessuti oculari del feto. Cataratta e retinopatia da rosolia (salt-and-pepper retinopathy) sono le principali complicanze oculari, che insieme a cardiopatie e sordità costituiscono le principali manifestazioni della sindrome.
Ciclite eterocromica di Fuchs (tipo associato a rosolia): È un’uveite cronica unilaterale caratterizzata dalla triade di eterocromia dell’iride, iridociclite e cataratta. La presenza del genoma del virus della rosolia nell’umore acqueo di pazienti affetti suggerisce un’associazione con il virus della rosolia. Il meccanismo patogenetico specifico rimane ancora sconosciuto.
Secondo un’indagine nazionale (3.055 casi) contenuta nelle Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’uveite (2019), l’iridociclite eterocromica di Fuchs rappresentava lo 0,7% (21 casi)1). Per quanto riguarda l’uveite da rosolia acquisita, le segnalazioni di sintomi oculari sono aumentate dopo le epidemie di rosolia del 2012 e del 2018-2019, che hanno colpito principalmente uomini adulti. La diffusione del vaccino MMR ha drasticamente ridotto l’incidenza della sindrome da rosolia congenita, e la maggior parte dei casi oftalmici di SRC è ormai limitata a generazioni infettate in passato.
Poiché il genoma del virus della rosolia viene rilevato nell’umore acqueo di pazienti con iridociclite eterocromica di Fuchs e il titolo anticorpale del virus della rosolia nell’umore acqueo (coefficiente di Goldmann-Witmer) è elevato, si ritiene che esista una qualche relazione tra i due 2, 3). Il meccanismo di insorgenza è sconosciuto, ma è stata proposta l’ipotesi che si stabilisca un’infezione persistente intraoculare dopo l’infezione da rosolia nella prima infanzia. Non tutte le iridocicliti eterocromiche di Fuchs sono correlate alla rosolia; esistono anche casi con PCR negativa nell’umore acqueo.
I reperti clinici differiscono notevolmente tra i tre tipi. Di seguito vengono riassunte le caratteristiche di ciascuno.
Uveite da rosolia acquisita
Irite ciclite lieve: lieve presenza di flare e cellule in camera anteriore.
Piccoli punti bianchi al polo posteriore del fondo oculare: punti bianchi sparsi a livello dell’epitelio pigmentato retinico. Scompaiono spontaneamente dopo 2-3 settimane senza lasciare cicatrici.
Opacità maculare: successivamente può presentarsi un’opacità a forma di stella o granulare.
Sindrome da rosolia congenita (retinopatia rosolia)
Retinopatia a sale e pepe: si presenta con un aspetto a sale e pepe, caratterizzato da una miscela diffusa di fini macchie depigmentate e pigmentate nella regione del polo posteriore e dell’equatore.
Lesione stazionaria: di solito, senza trattamento, la retinopatia è stazionaria e ha scarso impatto sulla funzione visiva.
Anomalie all’ERG: la funzione visiva è spesso preservata, ma l’ERG può mostrare anomalie.
Complicanze: possono essere associate cataratta, glaucoma e microftalmo.
Ciclite eterocromica di Fuchs
Piccoli precipitati cheratici (KP): KP stellati, bianchi e fini, distribuiti diffusamente su tutta la superficie endoteliale corneale.
Atrofia iridea diffusa: da verificare a pupilla non dilatata confrontando con l’occhio controlaterale. Attenzione: dopo la dilatazione pupillare l’atrofia diventa meno evidente.
Assenza di sinechie posteriori: di solito non si formano sinechie posteriori, reperto importante per la diagnosi.
Noduli di Koeppe/Busacca: possono essere presenti noduli dell’iride.
Cataratta: spesso associata a cataratta sottocapsulare posteriore, con progressione rapida.
Nell’uveite da rosolia acquisita, durante l’infezione da rosolia si verificano offuscamento visivo, lieve iperemia e sintomi infiammatori della camera anteriore. Nella sindrome da rosolia congenita, la riduzione dell’acuità visiva dovuta a cataratta può manifestarsi già nell’infanzia. L’iridociclite eterocromica di Fuchs spesso decorre asintomatica e viene scoperta in occasione di una riduzione visiva da cataratta o di miodesopsie (da opacità vitreali).
Nei giapponesi, a causa dell’iride marrone, l’eterocromia (differenza di colore dell’iride tra i due occhi) è meno evidente. La chiave diagnostica è osservare, in assenza di midriasi, l’atrofia diffusa dell’iride, la perdita di nitidezza della trama iridea e l’offuscamento del piccolo anello irideo rispetto all’occhio controlaterale. Poiché l’atrofia diventa meno evidente dopo la dilatazione pupillare, è importante eseguire prima l’osservazione senza midriasi.
Acquisita: durante l’infezione sistemica da virus della rosolia, la viremia porta alla disseminazione intraoculare. Si ritiene che l’infiammazione intraoculare sia principalmente una reazione immuno-mediata.
Congenita (CRS): l’infezione materna nel primo trimestre di gravidanza (soprattutto prima dell’8a settimana) danneggia direttamente i tessuti oculari fetali attraverso la placenta. Il virus della rosolia ha un’alta affinità per l’epitelio del cristallino e le cellule dell’epitelio pigmentato retinico, causando cataratta e retinopatia.
Ciclite eterocromica di Fuchs: è forte l’ipotesi che dopo un’infezione da rosolia nella prima infanzia si stabilisca un’infezione persistente nella camera anteriore, portando a un’infiammazione cronica di basso grado. Si ritiene che l’infiammazione immuno-mediata prevalentemente da linfociti T CD8+ induca atrofia dell’iride e neovascolarizzazione.
| Tipo di malattia | Esami principali | Punti chiave della diagnosi |
|---|---|---|
| Uveite da rosolia acquisita | IgM anti-rosolia sierico, PCR e Q-value dell’umore acqueo | Anamnesi di rosolia e contatto, periodo di insorgenza (fase di picco ~ fase di convalescenza) |
| Sindrome da rosolia congenita (CRS) | Verifica della storia di infezione materna, titolo anticorpale IgM della rosolia nel bambino | Reperti a sale e pepe, cataratta, associazione di cardiopatia e ipoacusia |
| Ciclite eterocromica di Fuchs | Reperti oculari clinici (atrofia dell’iride, assenza di sinechie posteriori, KP stellati), PCR per rosolia nell’umore acqueo (sperimentale) | Nessun test specifico. La diagnosi si basa sui reperti oculari |
Per la diagnosi è necessario indagare la storia di rosolia materna, la vaccinazione contro la rosolia e l’aumento del titolo anticorpale, nonché misurare il titolo degli anticorpi IgM della rosolia nel bambino. La retinopatia caratteristica (aspetto sale e pepe) ha un alto valore diagnostico.
Non esistono esami specifici per l’iridociclite eterocromica di Fuchs; la diagnosi si basa sui segni oculari. La combinazione dei seguenti segni costituisce la base diagnostica.
La PCR per il virus della rosolia nell’umore acqueo e il coefficiente di Goldmann-Witmer (valore Q) sono utilizzati a scopo di ricerca per confermare l’associazione tra Fuchs e rosolia 2, 3).
| Malattia | Principali elementi differenziali |
|---|---|
| Iridociclite da HSV/VZV | Atrofia iridea a ventaglio, ipoestesia corneale, cheratite dendritica |
| Sindrome di Posner-Schlossman | Ipertensione oculare parossistica (40-70 mmHg), ricorrente |
| Uveite anteriore da CMV | KP a forma di moneta o lineare, CMV-PCR positivo |
| Sarcoidosi | Bilaterale, KP a grasso di montone, reperti sistemici (cute, polmoni, linfonodi) |
Le due condizioni si differenziano per tre aspetti: epoca di insorgenza, quadro clinico e reperti di laboratorio. La forma acquisita si manifesta come iridociclite durante l’infezione da rosolia in età adulta (fase di picco o di convalescenza) e presenta anticorpi IgM sierici positivi. La sindrome da rosolia congenita si presenta con cataratta, retinopatia a sale e pepe, sordità e cardiopatie fin dall’infanzia; la diagnosi si basa sulla storia di infezione materna nel primo trimestre di gravidanza e sul titolo anticorpale IgM del bambino.
In molti casi la malattia si risolve spontaneamente in 2-3 settimane, quindi l’osservazione è la base del trattamento. Se l’iridociclite è evidente, si esegue la seguente terapia sintomatica.
La retinopatia rosolica di per sé è stazionaria e spesso non richiede un trattamento oftalmologico specifico. Tuttavia, è importante la seguente gestione.
È difficile ottenere una completa risoluzione dell’infiammazione della camera anteriore con l’uso di steroidi, e l’uso prolungato aumenta il rischio di complicanze come il glaucoma. Pertanto, è importante limitare al minimo l’uso di colliri steroidei. Poiché non si formano sinechie posteriori dell’iride, di solito non sono necessari midriatici.
L’infezione da rosolia acquisita è quasi prevenibile con il vaccino MMR, e la sindrome da rosolia congenita (CRS) può essere quasi completamente prevenuta prevenendo l’infezione da rosolia nella madre 5). È stata riportata una tendenza alla diminuzione dell’incidenza dell’uveite eterocromica di Fuchs nelle aree con diffusione del vaccino, e l’effetto preventivo del vaccino contro la rosolia potrebbe estendersi anche alla forma associata a Fuchs 7). Tuttavia, il meccanismo di insorgenza dell’uveite eterocromica di Fuchs non è stato completamente chiarito, e potrebbero essere coinvolti anche fattori diversi dalla rosolia.
Quando un adulto viene infettato dal virus della rosolia, durante la fase di viremia si verifica una disseminazione intraoculare. Si ritiene che l’infiammazione intraoculare sia principalmente una reazione immuno-mediata piuttosto che un’infezione virale diretta, e la risposta immunitaria mediata da linfociti T e cellule NK causa iridociclite e lesioni dell’epitelio pigmentato retinico. L’infiammazione è autolimitante e si risolve in 2-3 settimane con la fine della viremia.
Se la madre viene infettata dal virus della rosolia all’inizio della gravidanza (soprattutto prima dell’ottava settimana di gestazione), l’infezione si trasmette al feto attraverso la placenta. Il virus della rosolia ha una forte affinità per le cellule epiteliali del cristallino e le cellule dell’epitelio pigmentato retinico, danneggiando direttamente i tessuti oculari fetali.
Il rilevamento del genoma (RNA) del virus della rosolia nell’umore acqueo dei pazienti 2) e la dimostrazione della produzione intraoculare specifica di anticorpi anti-rosolia (aumento del coefficiente di Goldmann-Witmer) 3) suggeriscono la possibilità di un’infezione persistente da virus della rosolia all’interno dell’occhio. L’ipotesi attualmente più accettata è che, dopo un’infezione da rosolia nella prima infanzia, si stabilisca un’infezione persistente di basso grado nell’umore acqueo, e che l’infiammazione cronica mediata da linfociti T CD8+ conseguente alla rottura della tolleranza immunitaria intraoculare induca atrofia dell’iride, neovascolarizzazione e formazione di KP. Tuttavia, molti aspetti del meccanismo patogenetico specifico rimangono ancora poco chiari.
de Groot-Mijnes et al. (2006) hanno rilevato l’RNA del virus della rosolia mediante PCR sull’umore acqueo di pazienti con iridociclite eterocromica di Fuchs, confermando la produzione intraoculare di anticorpi anti-rosolia nel 75% (48 su 64 casi) di una coorte europea 2). Questo rapporto è considerato uno studio pionieristico su larga scala che dimostra l’associazione tra il virus della rosolia e la sindrome di Fuchs.
Quentin & Reiber (2004) hanno riportato valori elevati del coefficiente di Goldmann-Witmer (valore Q) nell’umore acqueo di pazienti con iridociclite eterocromica di Fuchs, indicando la presenza di una risposta immunitaria specifica al virus della rosolia all’interno dell’occhio 3).
Ruokonen et al. (2010) hanno esaminato la produzione intraoculare di anticorpi contro diversi microrganismi in pazienti con iridociclite eterocromica di Fuchs, dimostrando che la produzione di anticorpi intraoculari contro il virus della rosolia era la più frequente 4).
Suzuki et al. (2010) hanno eseguito la PCR sull’umore acqueo di pazienti giapponesi con iridociclite eterocromica di Fuchs, confermando il rilevamento dell’RNA del virus della rosolia e suggerendo che il virus della rosolia potrebbe essere l’eziologia di questa malattia anche in Giappone7).
Con la diffusione del vaccino MMR, l’incidenza della sindrome da rosolia congenita (CRS) è quasi scomparsa nei paesi che hanno introdotto la vaccinazione. Birnbaum et al. (2007) hanno esaminato la relazione tra il programma di vaccinazione contro la rosolia negli Stati Uniti e la prevalenza dell’uveite di Fuchs, riportando una tendenza alla diminuzione della proporzione di pazienti tra le generazioni vaccinate5). Si prevede che futuri studi epidemiologici a lungo termine chiariranno meglio l’impatto delle politiche vaccinali sull’incidenza dell’uveite di Fuchs.
Winchester et al. (2013) hanno confermato l’infezione persistente del virus della rosolia nell’occhio di pazienti con uveite di Fuchs associata a sindrome da rosolia congenita6). Questo rapporto rappresenta una prova importante della continuità diretta tra CRS e uveite correlata alla rosolia.
Il miglioramento della tecnica di PCR multiplex sull’umore acqueo ha permesso di discriminare con precisione il virus della rosolia, il CMV e l’HSV. In particolare, negli asiatici sono frequenti le segnalazioni di uveite anteriore simil-Fuchs CMV-positiva, e la terapia basata sul tipo di malattia (scelta del farmaco antivirale) mediante PCR sull’umore acqueo potrebbe migliorare i risultati terapeutici. Sono stati riportati tentativi di terapia antivirale, come il ganciclovir in collirio, per la ciclite eterocromica di Fuchs associata a rosolia, ma la sua efficacia non è ancora stabilita.
Nello studio di coorte sloveno di Stunf et al. (2012), è stata confermata un’elevata concordanza della produzione di anticorpi anti-rosolia intraoculari in pazienti con ciclite eterocromica di Fuchs 8). Questi dati supportano fortemente la possibilità che il virus della rosolia sia la causa principale della ciclite eterocromica di Fuchs in Europa e costituiscono la base per studi che esaminano le differenze di associazione in base a regione ed etnia.
