Il citomegalovirus (CMV, herpesvirus umano di tipo 5) è un virus a DNA appartenente alla famiglia degli Herpesviridae. Negli adulti di età superiore ai 40 anni, il tasso di sieropositività raggiunge l’80-85%.
Nei soggetti immunocompromessi, è noto che causa retinite necrotizzante (retinite da CMV). Negli ultimi anni, anche in soggetti immunocompetenti si verificano iridociclite ed endotelite corneale da CMV, accompagnate da aumento della pressione intraoculare, e il problema è che diventano croniche e recidivanti. Nelle linee guida per la diagnosi dell’uveite, il CMV è elencato come causa indipendente di uveite anteriore erpetica insieme a HSV e VZV 3).
L’uveite anteriore da CMV è più frequentemente riportata in Asia, con serie di casi in Giappone, Cina e Singapore. Si ipotizza un’alta sieroprevalenza del CMV e un coinvolgimento della suscettibilità genetica.
La maggior parte dei casi riportati riguarda uomini, con una distribuzione bimodale dell’età di insorgenza. Il tipo acuto ricorrente è più comune tra i 30 e i 50 anni, mentre il tipo cronico con ipertensione oculare tende a manifestarsi tra i 50 e i 70 anni.
La sindrome di Posner-Schlossman (PSS) è un’irite unilaterale e ricorrente con improvviso aumento della pressione intraoculare, a lungo considerata una malattia di causa sconosciuta. Segnalazioni successive di rilevamento del CMV nell’umore acqueo dei pazienti hanno portato all’idea che potrebbe essere la stessa malattia dell’uveite anteriore da CMV o un concetto di malattia sovrapponibile 3). Ci sono molte somiglianze, come l’infiammazione anteriore lieve accompagnata da aumento della pressione intraoculare. Nei casi di cosiddetta PSS isolata, il decorso è spesso favorevole senza complicazioni come danni endoteliali corneali, ma nei casi con coinvolgimento confermato del CMV, il danno alle cellule endoteliali può diventare un problema.
Foto con lampada a fessura di un'uveite anteriore da citomegalovirus. Si osservano precipitati corneali posteriori a forma di moneta sull'endotelio corneale.
Caplash S, et al. Mimickers of anterior uveitis, scleritis and misdiagnoses- tips and tricks for the cornea specialist. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2024. Figure 3. PMCID: PMC11004105. License: CC BY.
Foto con lampada a fessura che mostra multipli precipitati cheratici bianchi a forma di moneta sull’endotelio corneale. Rappresenta i tipici reperti infiammatori osservati nell’endotelite corneale e nell’uveite anteriore da CMV.
L’uveite anteriore da CMV insorge in modo più subdolo rispetto a quella da HSV o VZV e spesso ha un decorso cronico. Poiché mancano i segni tipici dell’herpes come ipoestesia corneale, vescicole o eruzioni cutanee, viene spesso diagnosticata erroneamente1).
Tipo PSS (simile alla sindrome di Posner-Schlossman)
Età di insorgenza : Giovani uomini tra i 20 e i 50 anni
Pressione intraoculare : Aumento marcato a 40–60 mmHg (a volte >60 mmHg)
Infiammazione della camera anteriore : Relativamente lieve (cellule ≤2+)
KP : Precipitati cheratici granulomatosi grigio-biancastri, di piccole e medie dimensioni, senza pigmento
Decorso : Forma parossistica con remissioni e recidive
Caratteristiche della pressione intraoculare : in fase di remissione, la pressione è piuttosto più bassa rispetto all’occhio controlaterale. L’angolo è aperto, senza sinechie anteriori periferiche.
Tipo FUS (simile alla sindrome di Fuchs)
Età di insorgenza : 40-60 anni
Pressione intraoculare : aumento cronico lieve-moderato
Infiammazione della camera anteriore : infiammazione cronica lieve
KP : KP stellari fini e diffuse sparse su tutto l’endotelio corneale
Decorso : forma cronica insidiosa
Caratteristiche : assenza di sinechie posteriori, frequente associazione con cataratta
Aumento della pressione intraoculare : riscontrato nel 95,31% dei casi di uveite anteriore da CMV con PCR positiva1)
Atrofia iridea : atrofia iridea a chiazze (34,14%). Anche la depigmentazione sul lato endoteliale corneale è caratteristica1)
KP a forma di moneta (KP corrals) : pattern caratteristico di KP disposti in cerchio o anello. Forte indicazione di infezione oculare da CMV.
KP lineari (linear KP) : depositi lineari orizzontali o a forma di mappa, caratteristici dell’endotelite corneale. Spesso compaiono in combinazione con KP corrals.
Endotelite corneale : lesioni endoteliali nodulari, progressiva diminuzione del numero di cellule endoteliali. Edema stromale corneale locale associato.
Poche sinechie posteriori : minore frequenza di sinechie posteriori rispetto a HSV e VZV.
Edema corneale: è caratteristico che sia molto lieve rispetto al grado di aumento della pressione intraoculare.
QCome distinguere l'uveite anteriore da CMV dall'uveite virale da herpes zoster?
A
Nell’uveite da VZV, l’ipoestesia corneale, l’eruzione cutanea a cintura e l’atrofia iridea a settore sono indizi diagnostici, ma sono assenti nell’uveite anteriore da CMV. I precipitati corneali a forma di moneta (KP corrals) e i precipitati lineari (linear KP) sono reperti caratteristici dell’endotelite corneale da CMV. Anche l’inefficacia del trattamento con aciclovir o valaciclovir è un forte motivo per sospettare un CMV. La diagnosi definitiva richiede la PCR quantitativa sull’umore acqueo; la PCR qualitativa può dare falsi positivi, quindi è necessario utilizzare il metodo quantitativo 1).
Il CMV stabilisce un’infezione latente nelle cellule progenitrici mieloidi (precursori di monociti e macrofagi). Con un meccanismo non ancora completamente chiarito, il virus si riattiva nei macrofagi e nelle cellule dendritiche del segmento anteriore, rilasciando interferone-γ e interferone-β, causando infiammazione del segmento anteriore. Anche un’infezione in altri siti può indurre la riattivazione del CMV nei monociti circolanti.
Farmaci che possono indurre riattivazione (riportati):
Collirio al desametasone (riattivazione dovuta a immunosoppressione locale)
Collirio alla ciclosporina (effetto immunosoppressivo)
Farmaci correlati alle prostaglandine (associati a peggioramento dell’infezione erpetica)
Altri fattori di rischio:
Età avanzata (la sieroprevalenza del CMV aumenta con l’età)
In caso di sospetta uveite anteriore infettiva e se è soddisfatto uno dei seguenti criteri, considerare la puntura della camera anteriore1):
Uveite anteriore ipertensiva ricorrente
Uveite anteriore non responsiva ad aciclovir/valaciclovir
Uveite cronica ipertensiva simil-PSS o simil-FUS
In un’indagine Delphi condotta su 75 specialisti di uveite in tutto il mondo, il 73,3% ha dichiarato di eseguire sempre la puntura della camera anteriore nei casi sospetti1).
Valore diagnostico oltre 10³ copie/mL. La PCR qualitativa comporta rischio di falsi positivi e non viene utilizzata
Dosaggio dell’indice anticorpale (AI)
Sensibilità 87% (fase cronica)
Analisi specifica della sintesi anticorpale intraoculare. Utile nella fase cronica
Combinazione PCR quantitativa + AI
Sensibilità 100%
La combinazione di entrambi massimizza l’accuratezza diagnostica
PCR multiplex (medicina avanzata)
Copertura di più virus
Utile per la differenziazione da HSV e VZV. Riconosciuta come medicina avanzata 3)
Il gruppo di lavoro SUN considera la “PCR positiva dell’umore acqueo” come criterio obbligatorio per la classificazione di ricerca dell’uveite anteriore da CMV 1).
Diagnosi differenziale:
Uveite anteriore da HSV/VZV (ipoestesia corneale, atrofia iridea a settore, eruzione zosteriana, conferma del tipo virale mediante PCR)
Rigetto endoteliale dopo trapianto di cornea (KP limitati alla cornea donatrice, periodo post-trapianto)
QLa puntura della camera anteriore è un esame spaventoso?
A
La puntura della camera anteriore (prelievo di umore acqueo) è una procedura relativamente breve eseguita in regime ambulatoriale in anestesia locale. È un test importante per identificare il virus responsabile di un’uveite infettiva e, se eseguita correttamente, il rischio di complicanze è basso. È un passaggio indispensabile per la diagnosi definitiva dell’uveite anteriore da CMV, e il 73,3% degli esperti mondiali la esegue sempre in caso di sospetto 1). Iniziare un trattamento senza una diagnosi definitiva comporta il rischio di continuare farmaci di tipo aciclovir, che non sono sensibili al CMV.
Vantaggi: Nessuna tossicità sistemica. Non sono necessari esami del sangue regolari
Consenso degli esperti: l’85% sostiene l’inizio della terapia antivirale locale 1)
Il 70% sceglie il gel di ganciclovir allo 0,15% come prima scelta 1)
Terapia sistemica (casi gravi/persistenti)
Farmaco : Valganciclovir (orale)
Dose di carico : 900 mg due volte al giorno per almeno 2 settimane
Dose di mantenimento : 450 mg due volte al giorno (dopo la risoluzione dell’infiammazione)
Il 78% degli specialisti sceglie il valganciclovir orale come terapia sistemica 1)
Attenzione : Monitoraggio obbligatorio di emocromo completo e creatinina sierica ogni 2 settimane
Gestione delle recidive: La riduzione o la sospensione della dose causa recidiva fino all’80% dei pazienti. In caso di recidiva, riprendere con la dose iniziale e ridurre più gradualmente (sostenuto dall’88% degli specialisti) 1).
Gli steroidi devono essere usati solo sotto copertura antivirale (sostenuto dal 71%) 1). L’uso di soli steroidi senza antivirali rischia di peggiorare il danno alle cellule endoteliali corneali.
Prima scelta : Prednisolone acetato 1% collirio (scelto dal 71%) 1)
Somministrazione iniziale : 4 volte al giorno per 1-2 settimane, poi riduzione graduale in base alla risposta clinica
Durata del mantenimento : Riduzione graduale fino a 12 mesi sostenuta dall’84% degli specialisti 1)
Vie di somministrazione da evitare : Steroidi perioculari o sistemici (evitamento sostenuto dall’88%) 1)
La pressione intraoculare durante un attacco può superare i 40 mmHg (a volte oltre 60 mmHg), pertanto è necessaria una rapida gestione della pressione oculare.
Prima scelta: collirio beta-bloccante (supportato dal 79% degli specialisti) 1)
Seconda scelta: agonista alfa o inibitore dell’anidrasi carbonica (collirio o orale)
I farmaci a base di prostaglandine sono generalmente evitati (rischio di peggioramento dell’infezione erpetica) 1)
In caso di aumento marcato della pressione intraoculare, si aggiunge anche un inibitore dell’anidrasi carbonica per via orale.
Se il controllo della pressione intraoculare con i farmaci è insufficiente, può essere necessario un intervento chirurgico per il glaucoma (trabeculectomia, ecc.). Se non trattato, oltre il 25% dei pazienti necessita di chirurgia del glaucoma entro 4 anni. Una volta che l’infiammazione è adeguatamente controllata, è possibile anche un intervento di cataratta.
QL'aciclovir è efficace per l'uveite anteriore da CMV?
A
No. Il CMV non è sensibile ad aciclovir, valaciclovir o penciclovir; l’inefficacia di questi farmaci è un segno importante di infezione da CMV. Il ganciclovir (locale o sistemico) o il valganciclovir sono i farmaci di prima scelta; in caso di sospetta uveite anteriore da CMV, è necessario cambiare il farmaco antivirale.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia
Dopo l’infezione primaria, il CMV rimane latente nelle cellule progenitrici mieloidi (precursori di monociti/macrofagi). La riattivazione del virus nei macrofagi e nelle cellule dendritiche del segmento anteriore provoca un’infiammazione del segmento anteriore. È stato anche suggerito che un’infezione in altri siti possa indurre la riattivazione del CMV nei monociti circolanti. Durante la riattivazione, vengono rilasciati interferone-γ e interferone-β, avviando la cascata infiammatoria.
Effetti sulle cellule endoteliali corneali e fisiopatologia dell’endotelite
Il CMV infetta direttamente le cellule endoteliali corneali, causando danni cellulari. Ciò porta a:
KP lineari (linear KP): si formano depositi lineari orizzontali a forma di mappa, che riflettono l’infezione virale locale e l’infiammazione delle cellule endoteliali.
KP a forma di moneta (KP corrals): un pattern caratteristico di accumulo anulare di cellule infiammatorie attorno a cellule endoteliali attivate.
Diminuzione progressiva della densità delle cellule endoteliali: la morte cellulare dovuta all’infezione diretta e il danno secondario causato dall’infiammazione si combinano, portando a una diminuzione del numero di cellule endoteliali nel corso degli anni.
Decompensazione corneale: quando il numero di cellule endoteliali supera il limite compensatorio, si verificano edema e opacità dello stroma corneale, che possono richiedere un trapianto di cornea.
Senza trattamento, la diminuzione progressiva della densità delle cellule endoteliali continua, con il rischio di progressione verso la cheratopatia bollosa.
Diversi meccanismi contribuiscono all’aumento della pressione intraoculare:
Trabeculite virale: il CMV infetta le cellule trabecolari, aumentando la resistenza al deflusso dell’umore acqueo.
Ostruzione dell’angolo da parte di cellule infiammatorie e detriti: la via di deflusso viene temporaneamente ostruita durante la fase infiammatoria.
Formazione di sinechie anteriori periferiche: infiammazioni ripetute portano alla formazione di aderenze anteriori nell’angolo.
Aumento della pressione intraoculare dovuto ai colliri steroidei: il trattamento stesso può contribuire all’aumento della pressione intraoculare.
Nel tipo PSS, la pressione intraoculare è spesso normale o leggermente bassa tra gli attacchi, ma ogni attacco ripetuto accumula danni irreversibili al trabecolato, portando a ipertensione oculare cronica e difetti del campo visivo glaucomatosi.
In una donna immunocompetente di 66 anni con uveite anteriore ipertensiva ricorrente, una puntura della camera anteriore ha rilevato 25.675 copie/mL di DNA di CMV nell’umore acqueo. Una terapia combinata con ganciclovir topico 0,15% (4 volte al giorno), valaciclovir orale 1 g (2 volte al giorno) e steroidi topici ha portato alla risoluzione dell’infiammazione e al controllo della pressione intraoculare, che si è stabilizzata a 12 mmHg 2).
Un’indagine Delphi a due round con 100 esperti internazionali di uveite provenienti da 21 paesi è stata completata da 75 (75%) partecipanti 1). È emerso che in molte aree della diagnosi e del trattamento dell’uveite anteriore da CMV è difficile raggiungere un consenso, ma sono stati ottenuti i seguenti importanti punti di accordo:
Diagnosi: Quasi consenso raggiunto per eseguire una puntura della camera anteriore nel 73,3% dei casi sospetti.
Trattamento: L’85% concorda sull’inizio della terapia antivirale topica. Il 70% ha scelto il gel di ganciclovir 0,15%.
Gestione a lungo termine: L’84% sostiene una riduzione graduale degli steroidi topici per un massimo di 12 mesi.
D’altra parte, non è stato ancora raggiunto un consenso internazionale sulle strategie terapeutiche e sui criteri diagnostici per i casi PCR-negativi, e sono necessarie ulteriori evidenze 1).
Uniformazione internazionale dei criteri diagnostici: Divergenza tra criteri di ricerca (PCR obbligatoria) e criteri clinici (priorità alla sensibilità).
Confronto tra terapia topica e sistemica: Il valganciclovir orale potrebbe essere vantaggioso per la protezione delle cellule endoteliali corneali, ma una transizione graduale dalla terapia topica a quella sistemica potrebbe aumentare il rischio di recidiva.
Ottimizzazione della terapia profilattica a lungo termine: Superamento dell’alto tasso di recidiva dopo la sospensione (fino all’80%).
Strategie di protezione delle cellule endoteliali corneali: Mantenimento della densità cellulare endoteliale mediante intervento precoce e prevenzione del trapianto di cornea.
Thng ZX, Putera I, Testi I, et al. The Infectious Uveitis Treatment Algorithm Network (TITAN) Report 2-global current practice patterns for the management of Cytomegalovirus anterior uveitis. Eye (Lond). 2024;38(1):68-75. doi:10.1038/s41433-023-02631-8. PMID:37419958; PMCID:PMC10764804.
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