Il melanoma orbitale è un tumore maligno derivante dai melanociti all’interno dell’orbita. Si distingue in due tipi: primario e secondario.
Primario
Definizione : Trasformazione maligna di melanociti ectopici nell’orbita.
Frequenza : Estremamente raro, meno dell’1% di tutti i tumori orbitali.
Fattori predisponenti : Nel 90% dei casi si associa a lesioni pigmentate come nevo blu, nevo di Ota o melanocitosi orbitale.
Secondario
Definizione : Lesione orbitale dovuta a infiltrazione da tessuti circostanti o metastasi a distanza.
Frequenza : Costituisce il 5-20% di tutti i tumori orbitali metastatici. I tumori orbitali metastatici rappresentano il 2-7% di tutti i tumori orbitali.
Sedi primarie : Coroide 51%, congiuntiva 17%, cute 12%, cavità nasali e seni paranasali 3%, palpebra 2%.
I dati epidemiologici del melanoma orbitale primario sono i seguenti. Secondo un’analisi aggregata di 88 casi tratti da una revisione della letteratura1).
L’intervallo diagnostico del melanoma orbitale secondario varia da 0 mesi a 34 anni dopo la conferma del melanoma primario. Negli adulti, anche il melanoma cutaneo maligno può essere la fonte primaria di metastasi orbitali.
Il melanoma primario origina da melanociti ectopici all’interno dell’orbita e rappresenta meno dell’1% di tutti i tumori orbitali, il che è estremamente raro. Il melanoma secondario è dovuto a infiltrazione o metastasi a distanza di melanoma uveale, congiuntivale o cutaneo e costituisce il 5–20% di tutti i tumori orbitali metastatici. La prognosi del melanoma secondario è peggiore, con una sopravvivenza mediana di 24 mesi.
La frequenza dei principali sintomi soggettivi è riportata di seguito (da una revisione di 88 casi)1).
| Sintomo | Frequenza |
|---|---|
| Es oftalmo unilaterale | 73% |
| Riduzione dell’acuità visiva | 32% |
| Diplopia | 15% |
| Dolore periorbitario | 14% |
| Massa palpabile | 9% |
Altri sintomi possono includere ptosi, gonfiore palpebrale, difetto pupillare afferente relativo (RAPD) e poliosi1).
La limitazione dei movimenti oculari dovuta all’infiltrazione orbitaria di un tumore maligno progredisce relativamente rapidamente.
I reperti e gli esami da valutare durante la visita oculistica sono i seguenti:
Il melanoma orbitale primario deriva dalla trasformazione maligna di melanociti neurotropi mesenchimali profondi ectopici presenti nell’orbita. I melanociti originano dalla cresta neurale e possono formare tumori in altri siti di migrazione delle cellule della cresta neurale, come cervello e tratto gastrointestinale, oltre che nella pelle.
Lesioni pigmentate predisponenti sono presenti nel 90% dei casi primari1).
Una revisione della letteratura su 88 casi riporta la coesistenza di melanosi oculare o nevo di Ota nel 24% dei casi1).
I fattori di rischio includono storia familiare, esposizione ai raggi UVA, occhi azzurri, capelli rossi o biondi, pelle chiara, numerosi nevi e immunosoppressione.
Il 90% dei melanomi orbitali primari presenta lesioni pigmentate preesistenti, e il nevo di Ota (melanosi oculocutanea) è uno dei fattori predisponenti tipici1). Tuttavia, non tutti i nevi di Ota diventano maligni; la trasformazione maligna è rara. È importante un follow-up regolare con visita oculistica.
La diagnosi definitiva si basa su biopsia ed esame patologico. La sola imaging non è sufficiente. Nei pazienti con melanosi oculare, la biopsia dovrebbe essere evitata per prevenire la disseminazione.
Il confronto tra i reperti TC e RM è mostrato di seguito.
| Caratteristica | TC | RM |
|---|---|---|
| Morfologia | Massa omogenea ben delimitata | Enhancement dopo contrasto con gadolinio |
| Caratteristiche del segnale | Utile per rilevare la distruzione ossea | Segnale alto in T1 e basso in T2 (proprietà paramagnetiche della melanina) |
| Limiti | Può essere scambiato per un tumore benigno | Il melanoma coroidale mostra un segnale simile |
Alla RMN, a causa delle proprietà paramagnetiche della melanina, la lesione appare iperintensa nelle sequenze pesate in T1 (rispetto al vitreo) e ipointensa nelle sequenze pesate in T2 (rispetto al vitreo). Si potenzia dopo somministrazione di gadolinio e il segnale aumenta nelle sequenze di soppressione del grasso.
Il tumore è visualizzato all’interno del cono muscolare o lungo i muscoli extraoculari, e può infiltrarsi nel tetto orbitario, nel grasso retrobulbare e nel seno cavernoso.
La distribuzione dei tipi istologici è la seguente.
Le colorazioni immunoistochimiche utilizzate per la conferma sono S100, HMB-45 e Melan-A1). Anche SOX-10 è positivo1).
A causa dei margini netti all’imaging, è possibile una diagnosi errata di tumori benigni (schwannoma, istiocitoma fibroso, malformazione artero-venosa, emangioma cavernoso)1). È importante anche la differenziazione dal melanocitoma orbitario.
La chirurgia è il cardine del trattamento1). Le opzioni chirurgiche sono l’escissione locale (excision/debulking) e l’exenteratio orbitae.
Escissione locale
Indicazioni : Casi in cui il tumore è resecabile in base a posizione e dimensioni.
Caratteristiche : Permette di preservare funzione ed estetica.
Risultati : Scelta nel 38% di 88 casi in una revisione della letteratura. Nessuna differenza significativa in sopravvivenza e recidiva rispetto all’exenteratio (p=.16)1).
Exenteratio orbitae
Indicazioni : Quando la resezione radicale è difficile e non si prevede efficacia della terapia adiuvante.
Caratteristiche : Alta radicalità, ma comporta gravi disturbi psicosociali e funzionali.
Risultati : Scelta nel 57% di 88 casi in una revisione della letteratura. Nessuna differenza di sopravvivenza rispetto all’escissione locale (p=.16)1).
Le principali complicanze dell’exenteratio orbitae includono fistola seno-orbitaria (15/64 casi), fallimento dell’innesto cutaneo, secrezione cronica e perdita di liquido cerebrospinale. I metodi di ricostruzione vanno dalla granulazione naturale ai lembi liberi. La ricostruzione della cavità chiusa con lembo del muscolo temporale è utile per ripristinare il volume orbitario e migliorare la tolleranza alla radioterapia adiuvante2).
L’aggiunta della radioterapia adiuvante migliora significativamente l’hazard ratio di morte rispetto alla sola chirurgia (HR 0,2, IC 95% 0,06–0,69, p=.01)1).
Per i piccoli tumori, anche la sola radioterapia è un’opzione.
Le complicanze tardive dopo radioterapia includono retinopatia da radiazioni, neuropatia ottica e cicatrizzazione corneale, che richiedono attenzione.
Utilizzata per il melanoma metastatico, ma le evidenze specifiche per il melanoma orbitario sono limitate. In caso di tumore metastatico, il trattamento viene effettuato in collaborazione con altri reparti (dermatologia, oncologia medica, ecc.) che gestiscono la lesione primaria.
Un caso clinico riporta una remissione completa dopo 9 cicli di pembrolizumab in un paziente con infiltrazione orbitaria di melanoma uveale (incluse metastasi intra-addominali) e assenza di recidiva per 2 anni2).
Un’analisi di 88 casi da una revisione della letteratura non ha mostrato differenze significative nella sopravvivenza o nel tasso di recidiva tra exenteratio orbitae e resezione locale (p = 0,16)1). D’altra parte, l’aggiunta di radioterapia adiuvante alla chirurgia migliora significativamente l’hazard ratio di morte (HR 0,2, p = 0,01). La scelta della tecnica chirurgica viene effettuata tenendo conto della sede, delle dimensioni del tumore e delle condizioni generali.
Il melanoma orbitale primario origina dai melanociti della pia madre, dei nervi ciliari o da foci melanocitici ectopici nell’orbita 1). I melanociti sono cellule derivate dalla cresta neurale e possono dare origine a tumori anche in altri siti di migrazione (cervello, tratto gastrointestinale) oltre alla pelle. Il 60-80% dei melanomi cutanei insorge de novo, il 20-40% per trasformazione maligna di un nevo benigno.
Per il melanoma orbitale primario sono stati riportati due sottogruppi genetici 1).
Per quanto riguarda la prognosi, le mutazioni SF3B1 ed EIF1AX suggeriscono una prognosi favorevole 1). La perdita di espressione di BAP-1 è associata a metastasi nel melanoma uveale, ma non necessariamente a una prognosi sfavorevole nel melanoma orbitale primario 1).
Sono stati riportati due gruppi: il tipo melanoma uveale (mutazioni GNAQ/GNA11/SF3B1) e il tipo melanoma congiuntivale (mutazioni NRAS/TERTp) 1). È stato suggerito che la posizione del tumore nell’orbita potrebbe corrispondere al genotipo, e in futuro potrebbe essere utilizzata per prevedere la risposta all’immunoterapia.
In una revisione della letteratura di Adetunji et al. (2021), è stato riportato il primo caso di utilizzo della terapia combinata ipilimumab + nivolumab per il melanoma orbitario primario 1). Dopo due cicli si sono verificati meningite asettica immuno-correlata ed epatite autoimmune, portando alla sospensione, senza ottenere alcuna riduzione tumorale.
Il tasso di risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari per il melanoma uveale è inferiore rispetto al melanoma cutaneo. Un basso carico mutazionale tumorale è considerato un fattore contribuente 1).
D’altra parte, è stato riportato un caso di remissione completa in un paziente con invasione orbitaria di melanoma uveale (incluse metastasi intra-addominali) dopo somministrazione di pembrolizumab 2), e la previsione della risposta all’immunoterapia tramite test genetici è citata come sfida futura 1).
