Melanoma Orbita (Melanoma Orbital)

Poin-poin penting sekilas

1. Apa itu melanoma orbita?

Melanoma orbita adalah tumor ganas yang berasal dari melanosit di dalam orbita. Terbagi menjadi dua jenis: primer dan sekunder.

Primer

Definisi: Transformasi ganas melanosit ektopik di dalam orbita.

Frekuensi: Sangat jarang, kurang dari 1% dari seluruh tumor orbita.

Predisposisi: 90% berhubungan dengan lesi pigmen seperti nevus biru, nevus Ota, atau melanositosis orbita.

Sekunder

Definisi: Lesi orbita akibat invasi dari jaringan sekitar atau metastasis jauh.

Frekuensi: Mencakup 5-20% dari seluruh tumor orbita metastatik. Tumor orbita metastatik adalah 2-7% dari seluruh tumor orbita.

Lokasi primer: Koroid 51%, konjungtiva 17%, kulit 12%, sinus hidung 3%, palpebra 2% secara berurutan.

Data epidemiologi melanoma orbita primer adalah sebagai berikut: berdasarkan analisis kumulatif 88 kasus dari tinjauan literatur ¹⁾.

Usia rata-rata onset: 45,1 tahun (rentang 5–91 tahun, median 45 tahun)
Rasio jenis kelamin: Pria 58%, Wanita 42% (tidak signifikan)
Ras: 95% adalah kulit putih (Nordik)

Interval diagnosis melanoma orbita sekunder berkisar dari 0 bulan hingga 34 tahun setelah diagnosis melanoma primer. Pada orang dewasa, melanoma maligna kulit juga dapat menjadi sumber primer metastasis orbita.

Q Apa perbedaan antara melanoma orbita primer dan sekunder?

Melanoma primer berasal dari melanosit ektopik di dalam orbita, sangat jarang, yaitu kurang dari 1% dari seluruh tumor orbita. Melanoma sekunder disebabkan oleh infiltrasi atau metastasis jauh dari melanoma uvea, konjungtiva, atau kulit, dan mencakup 5–20% dari seluruh tumor orbita metastatik. Prognosis melanoma sekunder lebih buruk, dengan median survival 24 bulan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Frekuensi gejala subjektif utama ditunjukkan di bawah ini (dari tinjauan literatur 88 kasus) ¹⁾.

Gejala	Frekuensi
Proptosis unilateral	73%
Penurunan visus	32%
Penglihatan ganda	15%
Nyeri periorbital	14%
Massa teraba	9%

Gejala lain termasuk ptosis, pembengkakan kelopak mata, defek pupil aferen relatif (RAPD), dan poliosis¹⁾.

Keterbatasan gerakan mata akibat infiltrasi orbita oleh tumor ganas berkembang relatif cepat.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Temuan dan pemeriksaan yang harus dievaluasi dalam pemeriksaan mata adalah sebagai berikut:

Proptosis: Dievaluasi dengan pengukuran eksoftalmometer Hertel.
Ptosis dan gangguan gerakan mata: Akibat penekanan atau infiltrasi massa.
Edema konjungtiva dan hiperemia konjungtiva: Terlihat sebagai perubahan inflamasi.
Edema papil saraf optik: Terlihat pada kasus lanjut ketika terjadi kompresi saraf optik.
Pemeriksaan yang direkomendasikan: Pengukuran eksoftalmometer Hertel, tes penglihatan warna, gerakan otot ekstraokular, visus dan tekanan intraokular, pemeriksaan segmen anterior dan posterior, tes lapang pandang, tomografi koherensi optik makula dan saraf optik.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab Melanoma Orbita Primer

Melanoma orbita primer berasal dari transformasi ganas melanosit neurotropik mesenkim dalam yang berada secara ektopik di dalam orbita. Melanosit berasal dari krista neuralis dan dapat membentuk tumor di tempat migrasi krista neuralis seperti otak dan saluran pencernaan selain kulit.

Lesi pigmen predisposisi terdapat pada 90% kasus primer ¹⁾.

Nevus biru: Lesi prekursor melanosit jinak di dalam orbita. Terdeteksi secara histologis pada 42% kasus ¹⁾.
Nevus Ota (Melanosis Okulokutanea): Melanosis dermal dengan distribusi di area mata dan kulit.
Melanosis Orbita: Keadaan hiperplasia melanosit di dalam orbita.

Dalam tinjauan literatur terhadap 88 kasus, 24% dilaporkan memiliki melanosis okular atau nevus Ota ¹⁾.

Penyebab Melanoma Orbita Sekunder

Ekstensi ekstraskleral melanoma uvea: Tumor ganas primer intraokular yang paling umum. 85-90% dari koroid, 3-5% dari iris, 5-8% dari badan siliar. Ketika menembus sklera dan menginfiltrasi orbita, prognosisnya buruk.
Ekstensi melanoma konjungtiva dan kelopak mata ke orbita: Mencapai orbita melalui infiltrasi lamina propria.
Metastasis jauh melanoma kulit: Bermetastasis ke orbita secara limfogen atau hematogen.

Faktor Risiko Melanoma Kulit

Riwayat keluarga, paparan sinar UV-A, mata biru, rambut merah atau pirang, kulit putih, banyak nevus, dan imunosupresi disebut sebagai faktor risiko.

Q Apakah memiliki nevus Ota meningkatkan risiko melanoma orbita?

Pada 90% melanoma orbita primer, terdapat lesi berpigmen predisposisi, dan nevus Ota (melanosis okulokutanea) merupakan salah satu faktor predisposisi yang khas ¹⁾. Namun, tidak semua nevus Ota menjadi ganas, dan keganasan jarang terjadi. Pemantauan rutin melalui pemeriksaan mata berkala sangat penting.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis pasti ditegakkan melalui biopsi dan pemeriksaan patologis. Diagnosis tidak dapat dipastikan hanya dengan pencitraan. Pada pasien dengan melanosis okuli, biopsi harus dihindari untuk mencegah penyebaran.

Pemeriksaan Pencitraan

Perbandingan temuan CT dan MRI ditunjukkan di bawah ini.

Item	CT	MRI
Morfologi	Massa homogen dengan batas tegas	Mengalami peningkatan dengan kontras gadolinium
Karakteristik sinyal	Berguna untuk mendeteksi destruksi tulang	Sinyal tinggi T1 dan rendah T2 (sifat paramagnetik melanin)
Keterbatasan	Kadang salah didiagnosis sebagai tumor jinak	Melanoma koroid juga menunjukkan sinyal serupa

Pada MRI, tumor menunjukkan sinyal tinggi pada gambar T1-weighted (dibandingkan vitreous) dan sinyal rendah pada T2-weighted (dibandingkan vitreous) karena sifat paramagnetik melanin. Tumor mengalami peningkatan kontras dengan gadolinium, dan sinyal meningkat pada sekuens penekanan lemak.

Tumor tampak di dalam kerucut otot atau sepanjang otot ekstraokular, dan kadang-kadang terlihat infiltrasi ke tutup orbita, lemak retrobulbar, dan sinus kavernosus.

Pemeriksaan Histologis

Rincian tipe histologis adalah sebagai berikut:

Melanoma tidak spesifik: 86,6% (paling banyak)
Tipe epiteloid: 8,5%
Tipe spindle B: 1,6%
Tipe campuran (spindle + epiteloid): 1,6%
Tipe spindle A / non-pigmen: masing-masing 0,8%

Pewarnaan imunohistokimia yang digunakan untuk konfirmasi adalah S100, HMB-45, dan Melan-A¹⁾. SOX-10 juga positif¹⁾.

Pemeriksaan Darah dan Sistemik

5-S-sisteinildopa: Jika konsentrasi darah melebihi 10 nmol/L, risiko penyebaran sistemik meningkat.
PET/CT: Berguna untuk mendeteksi metastasis sistemik.

Diagnosis Banding

Karena gambaran radiologis yang jelas, dapat terjadi kesalahan diagnosis dengan tumor jinak (schwannoma, fibrous histiocytoma, malformasi arteriovenosa, hemangioma kavernosa)¹⁾. Penting juga untuk membedakan dari melanositoma orbita.

5. Terapi Standar

Terapi Bedah

Pembedahan merupakan tulang punggung terapi ¹⁾. Pilihan prosedur meliputi eksisi lokal (excision/debulking) dan eksenterasi orbita (exenteration).

Eksisi Lokal

Indikasi: Kasus di mana tumor dapat direseksi berdasarkan lokasi dan ukurannya.

Karakteristik: Dapat mempertahankan fungsi dan kosmetik.

Hasil: Dipilih pada 38% dari 88 kasus dalam tinjauan literatur. Tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat kelangsungan hidup atau kekambuhan dibandingkan dengan eksenterasi orbita (p=.16) ¹⁾.

Eksenterasi Orbita

Indikasi: Ketika reseksi radikal sulit dan terapi adjuvan tidak diharapkan efektif.

Karakteristik: Tingkat kuratif tinggi, namun disertai gangguan psikososial dan fungsional yang signifikan.

Hasil: Dipilih pada 57% dari 88 kasus dalam tinjauan literatur. Tidak ada perbedaan kelangsungan hidup dibandingkan dengan eksisi lokal (p=.16) ¹⁾.

Komplikasi utama eksenterasi orbita meliputi fistula sinus orbita (15/64 kasus), kegagalan cangkok kulit, sekret kronis, dan kebocoran cairan serebrospinal. Metode rekonstruksi bervariasi dari granulasi alami hingga flap bebas. Rekonstruksi rongga tertutup dengan flap otot temporalis berguna untuk memulihkan volume orbita dan meningkatkan toleransi terhadap radioterapi adjuvan ²⁾.

Radioterapi

Penambahan radioterapi adjuvan secara signifikan memperbaiki rasio hazard kematian dibandingkan dengan pembedahan saja (HR 0,2; interval kepercayaan 95% 0,06–0,69; p=.01) ¹⁾.

Radiasi eksternal: Paling sering digunakan pada 83% kasus ¹⁾.
Terapi proton: Kesesuaian tinggi dengan tumor dan meminimalkan dosis ke jaringan normal. Digunakan pada 8% kasus¹⁾.
Radioterapi termodulasi intensitas / Radioterapi termodulasi intensitas rotasi: Digunakan pada 6% kasus. Ada contoh pelaksanaan radioterapi termodulasi intensitas rotasi 60 Gy/30 fraksi dengan konfirmasi posisi menggunakan radioterapi berpanduan gambar²⁾.
Brakiterapi: Digunakan pada 3% kasus¹⁾.

Untuk tumor kecil, radioterapi saja dapat menjadi pilihan.

Komplikasi lanjut setelah radioterapi yang perlu diwaspadai meliputi retinopati radiasi, neuropati optik, dan jaringan parut kornea.

Terapi Obat (Terapi Sistemik)

Digunakan untuk melanoma metastatik, namun bukti spesifik untuk melanoma orbita terbatas. Pada tumor metastatik, pengobatan dilakukan dengan koordinasi dengan departemen lain yang menangani tumor primer (misalnya dermatologi, onkologi medis).

Inhibitor checkpoint imun: Nivolumab (antibodi anti-PD-1), Pembrolizumab (antibodi anti-PD-1), Ipilimumab (antibodi anti-CTLA-4).
Obat target molekuler: Inhibitor BRAF, inhibitor MEK.

Terdapat laporan kasus pasien dengan melanoma uveal yang menginvasi orbita (termasuk metastasis intra-abdominal) yang mencapai remisi lengkap setelah 9 siklus pembrolizumab, dan tidak ada kekambuhan selama 2 tahun²⁾.

Q Apakah ada perbedaan dalam kelangsungan hidup antara eksenterasi orbita dan reseksi lokal?

Dalam analisis 88 kasus dari tinjauan literatur, tidak ada perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup atau tingkat kekambuhan antara eksenterasi orbita dan reseksi lokal (p=.16)¹⁾. Di sisi lain, penambahan radioterapi adjuvan pada operasi secara signifikan memperbaiki rasio hazard kematian (HR 0,2, p=.01). Pemilihan prosedur dilakukan dengan mempertimbangkan lokasi tumor, ukuran, dan kondisi umum pasien.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci Terjadinya Penyakit

Mekanisme Terjadinya Melanoma Orbita Primer

Melanoma orbita primer berasal dari melanosit di piamater atau saraf siliaris, atau dari fokus melanosit ektopik di dalam orbita ¹⁾. Melanosit adalah sel yang berasal dari krista neuralis, dan dapat menimbulkan tumor di tempat migrasinya (selain kulit, juga otak dan saluran pencernaan). 60-80% melanoma kulit terjadi secara de novo, 20-40% akibat transformasi ganas dari nevus jinak.

Mekanisme Terjadinya Melanoma Orbita Sekunder

Ekstensi ekstraskleral melanoma uvea: Tumor menembus sklera dan menginfiltrasi orbita.
Invasi lamina propria melanoma konjungtiva: Invasi langsung dari konjungtiva ke orbita.
Metastasis melanoma kulit jauh: Mencapai orbita melalui jalur limfatik atau hematogen.

Profil Genetik

Dua subkelompok genetik telah dilaporkan pada melanoma orbita primer ¹⁾.

Tipe melanoma uvea: Mutasi GNAQ/GNA11/SF3B1. Mutasi kodon 209 GNAQ/GNA11 terdeteksi pada hingga 90% melanoma uvea, dan mengaktifkan jalur sinyal MAPK. Lebih sering ditemukan pada melanoma orbita posterior.
Tipe melanoma konjungtiva: Mutasi NRAS/TERTp. Lebih sering ditemukan pada melanoma orbita anterior (dekat konjungtiva).

Terkait prognosis, mutasi SF3B1 dan EIF1AX menunjukkan prognosis yang baik ¹⁾. Hilangnya ekspresi BAP-1 pada melanoma uvea berhubungan dengan metastasis, tetapi tidak selalu berhubungan dengan prognosis buruk pada melanoma orbita primer ¹⁾.

Q Apa saja subtipe profil genetik melanoma orbita?

Telah dilaporkan dua kelompok: tipe melanoma uvea (mutasi GNAQ/GNA11/SF3B1) dan tipe melanoma konjungtiva (mutasi NRAS/TERTp) ¹⁾. Lokasi tumor di dalam orbita diduga berkorespondensi dengan genotipe, dan diharapkan dapat digunakan di masa depan untuk memprediksi respons terhadap imunoterapi.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Efektivitas dan Keterbatasan Inhibitor Checkpoint Imun

Dalam tinjauan literatur oleh Adetunji dkk. (2021), dilaporkan penggunaan pertama terapi kombinasi ipilimumab + nivolumab untuk melanoma orbita primer ¹⁾. Setelah dua siklus, terjadi meningitis aseptik terkait imun dan hepatitis autoimun yang menyebabkan penghentian, dan tidak ada efek pengecilan tumor yang tercapai.

Tingkat respons inhibitor checkpoint imun pada melanoma uveal lebih rendah dibandingkan melanoma kulit. Beban mutasi tumor yang rendah dianggap sebagai salah satu penyebabnya ¹⁾.

Di sisi lain, telah dilaporkan kasus remisi lengkap setelah pemberian pembrolizumab pada kasus invasi orbita melanoma uveal (termasuk metastasis intra-abdominal) ²⁾, dan prediksi respons imunoterapi melalui pengujian genetik disebut sebagai tantangan di masa depan ¹⁾.

Prognosis

Melanoma orbita primer: Median kelangsungan hidup keseluruhan 174 bulan, 36% mengalami metastasis, 15% mengalami kekambuhan lokal, 32% meninggal akibat metastasis ¹⁾. Prevalensi metastasis 5 tahun adalah 38%.
Melanoma orbita sekunder: Median kelangsungan hidup 24 bulan. Primer kulit memiliki prognosis terburuk.
Tempat metastasis utama: Hati dan paru-paru paling sering.

8. Referensi

Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469.
Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786.
Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.