眼眶黑色素瘤

一目了然的要點

1. 什麼是眼眶黑色素瘤？

眼眶黑色素瘤是發生於眼眶內的黑色素細胞來源的惡性腫瘤。分為原發性和繼發性兩大類。

原發性

定義：眼眶內異位黑色素細胞的惡性轉化。

頻率：極為罕見，佔所有眼眶腫瘤的不到1%。

易感因素：90%合併色素性病變，如藍痣、太田痣和眼眶黑色素細胞增多症。

繼發性

定義：周圍組織浸潤或遠端轉移導致眼眶受累。

頻率：佔所有轉移性眼眶腫瘤的5-20%。轉移性眼眶腫瘤佔所有眼眶腫瘤的2-7%。

原發部位：脈絡膜51%，結膜17%，皮膚12%，鼻竇3%，眼瞼2%。

原發性眼眶黑色素瘤的流行病學數據如下。根據文獻回顧中88例病例的彙整分析¹⁾。

平均發病年齡：45.1歲（範圍5～91歲，中位年齡45歲）
性別比：男性58%，女性42%（無顯著差異）
種族：95%為白人（北歐裔）

繼發性眼眶黑色素瘤的診斷間隔範圍很廣，從原發黑色素瘤確診後0個月到34年不等。在成人中，皮膚惡性黑色素瘤也可能成為眼眶轉移的原發灶。

Q 原發性眼眶黑色素瘤和繼發性眼眶黑色素瘤有何不同？

原發性眼眶黑色素瘤起源於眼眶內的異位黑色素細胞，極為罕見，佔所有眼眶腫瘤的不到1%。繼發性眼眶黑色素瘤由葡萄膜、結膜或皮膚黑色素瘤的浸潤或遠端轉移引起，佔所有轉移性眼眶腫瘤的5%～20%。繼發性眼眶黑色素瘤的預後較差，中位存活期為24個月。

2. 主要症狀和臨床發現

主觀症狀

主要主觀症狀的頻率如下所示（來自88例病例的文獻回顧）¹⁾。

症狀	頻率
單側眼球突出	73%
視力下降	32%
複視	15%
眼眶周圍疼痛	14%
可觸及的腫塊	9%

其他症狀可能包括眼瞼下垂、眼瞼腫脹、相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）和白髮症¹⁾。

惡性腫瘤眼眶浸潤導致的眼球運動限制相對快速進展。

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

眼科檢查中應評估的發現和檢查如下：

眼球突出：透過Hertel眼球突出計測量評估。
眼瞼下垂和眼球運動異常：由腫塊的壓迫或浸潤引起。
結膜水腫和結膜充血：作為發炎性變化出現。
視神經盤水腫：在進展期出現視神經壓迫時可見。
建議檢查：Hertel眼球突出計測量、色覺檢查、眼外肌運動、視力和眼壓、眼前段和後段檢查、視野檢查、黃斑和視神經的光學同調斷層掃描。

3. 原因與風險因子

原發性眼眶黑色素瘤的原因

原發性眼眶黑色素瘤源自眼眶內異位深層間質神經營養性黑色素細胞的惡性轉化。黑色素細胞起源於神經脊，除皮膚外，也可在神經脊細胞遷移的其他部位（如腦、消化道）形成腫瘤。

90%的原發性病例存在色素性前驅病變¹⁾。

藍痣：眼眶內的良性黑色素細胞前驅病變。組織學檢出率為42%¹⁾。
太田母斑（眼皮膚黑色素細胞增生症）：分布於眼部和皮膚的真皮黑色素細胞增生症。
眼眶黑色素細胞增生症：眼眶內黑色素細胞的增生狀態。

一項88例文獻回顧顯示，24%的病例合併眼黑色素細胞增生症或太田母斑¹⁾。

繼發性眼眶黑色素瘤的原因

葡萄膜黑色素瘤的鞏膜外擴展：最常見的原發性眼內惡性腫瘤。85-90%起源於脈絡膜，虹膜3-5%，睫狀體5-8%。突破鞏膜浸潤眼眶後預後不良。
結膜或眼瞼黑色素瘤的眼眶擴展：從固有層浸潤至眼眶。
皮膚黑色素瘤的遠端轉移：經由淋巴或血行途徑轉移至眼眶。

皮膚黑色素瘤的風險因子

風險因子包括家族史、紫外線A波暴露、藍眼睛、紅髮或金髮、白皙皮膚、大量痣以及免疫抑制。

Q 有太田母斑是否更容易罹患眼眶黑色素瘤？

90%的原發性眼眶黑色素瘤存在易感性色素病變，太田母斑（眼皮膚黑色素細胞增多症）是其中代表性的易感因素之一¹⁾。但並非所有太田母斑都會惡變，惡變罕見。定期眼科檢查追蹤很重要。

4. 診斷與檢查方法

確診需依靠切片檢查和病理檢查。僅憑影像學檢查無法確診。對於眼黑色素細胞增多症患者，為避免擴散，應避免切片檢查。

影像學檢查

CT和MRI表現的比較如下所示。

項目	CT	MRI
形態	邊界清晰的均質腫塊	釓對比劑增強
訊號特徵	有助於檢測骨破壞	T1高訊號、T2低訊號（黑色素順磁性特性）
限制	可能被誤診為良性腫瘤	脈絡膜黑色素瘤也呈現類似訊號

在MRI上，黑色素的順磁性特性使T1加權影像呈現高信號（與玻璃體相比），T2加權影像呈現低信號（與玻璃體相比）。釓劑造影後會增強，脂肪抑制序列信號上升。

腫瘤位於肌肉圓錐內或沿著眼外肌分布，有時可見侵犯眼眶頂部、球後脂肪或海綿竇。

組織學檢查

組織學類型的分布如下：

未特定之黑色素瘤：86.6%，最常見
上皮樣型：8.5%
梭形細胞B型：1.6%
混合型（梭形+上皮樣）：1.6%
梭形細胞A型/無色素型：各0.8%

確診所用的免疫組織化學染色為S100、HMB-45和Melan-A ¹⁾。SOX-10也呈陽性 ¹⁾。

血液及全身檢查

5-S-半胱胺醯多巴：血中濃度超過10 nmol/L時，全身播散風險增加。
PET/CT：有助於尋找全身轉移。

鑑別診斷

由於影像學表現邊界清晰，可能誤診為良性腫瘤（神經鞘瘤、纖維組織細胞瘤、動靜脈畸形、海綿狀血管瘤）¹⁾。與眼眶黑色素細胞瘤的鑑別也很重要。

5. 標準治療方法

手術治療

手術是治療的主要方式¹⁾。手術方式包括局部切除（excision/debulking）和眼眶內容物剜除術（exenteration）兩種。

局部切除術

適應症：腫瘤位置和大小可切除的病例。

特點：可保留功能和外觀。

療效：文獻回顧88例中38%選擇此術式。與眼眶內容物剜除術相比，存活率和復發率無顯著差異（p=.16）¹⁾。

眼眶內容物剜除術

適應症：根除性切除困難且輔助治療效果不佳的情況。

特點：根除性高，但伴隨嚴重的心理社會和功能障礙。

療效：文獻回顧88例中57%選擇此術式。與局部切除術相比存活率無差異（p=.16）¹⁾。

眼眶內容物剜除術的主要併發症包括鼻竇眼眶瘻管（15/64例）、植皮失敗、慢性分泌物和腦脊髓液漏。重建方法從自然肉芽形成到游離皮瓣不等。顳肌瓣封閉腔重建被認為有助於恢復眼眶容積和提高對輔助放射治療的耐受性²⁾。

放射治療

與單純手術相比，輔助放射治療的加入顯著改善了死亡風險比（HR 0.2，95%信賴區間0.06–0.69，p=.01）¹⁾。

體外放射治療：最常用，83%的病例使用¹⁾。
質子治療：對腫瘤順形性高，正常組織劑量最小化。8%使用¹⁾。
強度調控放射治療/旋轉強度調控放射治療：6%使用。有以旋轉強度調控放射治療60Gy/30次、影像導引放射治療定位的案例²⁾。
近接治療：3%使用¹⁾。

對於小腫瘤，單獨放射治療也是一種選擇。

放射治療後的晚期併發症需注意放射性視網膜病變、視神經病變和角膜疤痕。

藥物治療（全身性治療）

雖然用於轉移性黑色素瘤，但針對眼眶黑色素瘤的特異性證據有限。對於轉移性腫瘤，需與處理原發灶的其他科別（皮膚科、腫瘤內科等）協同治療。

免疫檢查點抑制劑：Nivolumab（抗PD-1抗體）、Pembrolizumab（抗PD-1抗體）、Ipilimumab（抗CTLA-4抗體）。
分子標靶藥物：BRAF抑制劑、MEK抑制劑。

有病例報告顯示，葡萄膜黑色素瘤眼眶浸潤（包括腹腔內轉移）患者經9個療程Pembrolizumab治療後達到完全緩解，並確認2年無復發²⁾。

Q 眼眶內容物剜除術與局部切除的存活率有差異嗎？

文獻回顧88例分析顯示，眼眶內容物剜除術與局部切除在存活率與復發率方面無顯著差異（p=.16）¹⁾。另一方面，手術加上輔助放射治療可顯著改善死亡風險比（HR 0.2，p=.01）。手術方式的選擇需考量腫瘤部位、大小與全身狀況。

6. 病理生理學與詳細發病機制

原發性眼眶黑色素瘤的發病機制

原發性眼眶黑色素瘤起源於軟腦膜、睫狀神經的黑色素細胞，或眼眶內的異位黑色素細胞巢¹⁾。黑色素細胞是神經嵴來源的細胞，在其遷移過程中（除皮膚外，還包括腦和消化道）也可能發生腫瘤。60%–80%的皮膚黑色素瘤是原發性的，20%–40%由良性痣惡變而來。

繼發性眼眶黑色素瘤的發病機制

葡萄膜黑色素瘤的鞏膜外擴展：腫瘤穿透鞏膜並浸潤眼眶。
結膜黑色素瘤的固有層浸潤：從結膜直接浸潤至眼眶。
遠處皮膚黑色素瘤的轉移：通過淋巴或血行途徑到達眼眶。

基因圖譜

原發性眼眶黑色素瘤有兩種基因亞型已被報導¹⁾。

葡萄膜黑色素瘤型：GNAQ/GNA11/SF3B1突變。GNAQ/GNA11的密碼子209突變在高達90%的葡萄膜黑色素瘤中檢測到，激活MAPK信號通路。多見於後部眼眶黑色素瘤。
結膜黑色素瘤型：NRAS/TERTp突變。多見於前部（靠近結膜）眼眶黑色素瘤。

在預後方面，SF3B1和EIF1AX突變提示預後良好¹⁾。BAP-1表達缺失與葡萄膜黑色素瘤的轉移相關，但在原發性眼眶黑色素瘤中不一定與不良預後相關¹⁾。

Q 眼眶黑色素瘤的基因圖譜有哪些亞型？

已報導兩種亞型：葡萄膜黑色素瘤型（GNAQ/GNA11/SF3B1突變）和結膜黑色素瘤型（NRAS/TERTp突變）¹⁾。有研究表明腫瘤在眼眶內的位置可能與基因型相對應，未來有望用於預測免疫治療的反應。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

免疫檢查點抑制劑的療效與限制

Adetunji等人（2021）的文獻回顧報告了伊匹木單抗聯合納武利尤單抗治療原發性眼眶黑色素瘤的首次使用案例¹⁾。兩個療程後出現免疫相關無菌性腦膜炎和自體免疫性肝炎，導致治療中止，且未觀察到腫瘤縮小。

免疫檢查點抑制劑對葡萄膜黑色素瘤的反應率低於皮膚黑色素瘤。低腫瘤突變負荷被認為是原因之一¹⁾。

另一方面，有報告指出一例葡萄膜黑色素瘤眼眶浸潤（包括腹腔內轉移）患者使用帕博利珠單抗後獲得完全緩解²⁾，透過基因檢測預測免疫治療反應性被認為是未來的課題¹⁾。

預後

原發性眼眶黑色素瘤：中位總存活期174個月，36%發生轉移，15%局部復發，32%因轉移死亡¹⁾。5年轉移盛行率為38%。
繼發性眼眶黑色素瘤：中位存活期24個月。皮膚原發者預後最差。
主要轉移部位：肝臟和肺部常見。

8. 參考文獻

Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469.
Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786.
Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.