원발성
정의: 안와 내 이소성 멜라닌세포의 악성 전환.
빈도: 전체 안와 종양의 1% 미만으로 매우 드뭅니다.
소인: 90%에서 청색 모반, 태아 모반, 안와 멜라닌세포증 등의 색소성 병변이 동반됩니다.
안와 흑색종
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 안와 흑색종이란?
섹션 제목: “1. 안와 흑색종이란?”안와 흑색종은 안와 내에 발생하는 멜라닌세포 유래 악성 종양입니다. 원발성과 이차성의 두 가지로 크게 나뉩니다.
이차성
정의: 주변 조직으로부터의 침윤 또는 원격 전이에 의한 안와 병변.
빈도: 전체 전이성 안와 종양의 520%를 차지합니다. 전이성 안와 종양은 전체 안와 종양의 27%입니다.
원발 부위: 맥락막 51%, 결막 17%, 피부 12%, 비부비동 3%, 눈꺼풀 2% 순입니다.
원발성 안와 흑색종의 역학 데이터는 다음과 같습니다. 문헌 검토 88예의 통합 분석에 따르면 1).
- 평균 발병 연령: 45.1세 (범위 5~91세, 중앙값 45세)
- 성비: 남성 58%, 여성 42% (유의한 차이 없음)
- 인종: 95%가 백인 (북유럽계)
이차성 안와 흑색종의 진단 간격은 원발 흑색종 확진 후 0개월에서 34년까지 다양합니다. 성인의 경우 피부 악성 흑색종도 안와 전이의 원발 부위가 될 수 있습니다.
Q
원발성 안와 흑색종과 이차성 안와 흑색종은 어떻게 다른가요?
A
원발성 안와 흑색종은 안와 내 이소성 흑색세포에서 기원하며 전체 안와 종양의 1% 미만으로 매우 드뭅니다. 이차성 안와 흑색종은 포도막, 결막 또는 피부 흑색종의 침윤 또는 원격 전이에 의한 것으로, 전체 전이성 안와 종양의 5~20%를 차지합니다. 예후는 이차성 안와 흑색종이 더 나쁘며, 중앙 생존 기간은 24개월로 알려져 있습니다.
2. 주요 증상 및 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상 및 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”주요 자각 증상의 빈도는 다음과 같습니다 (문헌 검토 88예 기준) 1).
| 증상 | 빈도 |
|---|---|
| 편측성 안구 돌출 | 73% |
| 시력 저하 | 32% |
| 복시 | 15% |
| 안와 주위 통증 | 14% |
| 촉지되는 종괴 | 9% |
다른 증상으로는 안검하수, 안검 부종, 상대적 구심성 동공 장애(RAPD), 백모증이 나타날 수 있습니다1).
악성 종양의 안와 침윤으로 인한 안구 운동 제한은 비교적 빠르게 진행됩니다.
임상 소견(의사가 진찰로 확인하는 소견)
섹션 제목: “임상 소견(의사가 진찰로 확인하는 소견)”안과 진찰에서 평가해야 할 소견 및 검사는 다음과 같습니다.
- 안구 돌출: Hertel 안구돌출계 측정으로 평가합니다.
- 안검하수 및 안구 운동 이상: 종괴의 압박 또는 침윤으로 인해 발생합니다.
- 결막 부종 및 결막 충혈: 염증성 변화로 나타납니다.
- 시신경 유두 부종: 진행된 경우 시신경 압박이 발생할 때 나타납니다.
- 권장 검사: Hertel 안구돌출계 측정, 색각 검사, 외안근 운동, 시력 및 안압, 전안부 및 후안부 검사, 시야 검사, 황반 및 시신경의 광간섭 단층촬영.
3. 원인과 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”원발성 안와 흑색종의 원인
섹션 제목: “원발성 안와 흑색종의 원인”원발성 안와 흑색종은 안와 내에 이소성으로 존재하는 심부 간엽성 신경친화성 멜라닌세포의 악성 전환에서 기원합니다. 멜라닌세포는 신경능선에서 유래하며, 피부 외에도 뇌, 위장관 등 신경능선 세포가 이동하는 부위에서 종양을 형성할 수 있습니다.
원발성의 90%에서 색소성 전구 병변이 존재합니다1).
- 청색 모반: 안와 내에 존재하는 양성 멜라닌세포 전구 병변. 조직학적으로 42%에서 검출됩니다1).
- 오타 모반(안피부 멜라닌세포증): 안구와 피부에 분포하는 진피 멜라닌세포증.
- 안와 멜라닌세포증: 안와 내 멜라닌세포의 과형성 상태.
88예의 문헌 검토에서 24%에서 안구 멜라닌세포증 또는 오타 모반이 동반되었습니다1).
이차성 안와 흑색종의 원인
섹션 제목: “이차성 안와 흑색종의 원인”- 포도막 흑색종의 공막 외 확장: 가장 흔한 안내 원발성 악성 종양. 맥락막 기원 85-90%, 홍채 3-5%, 섬모체 5-8%. 공막을 뚫고 안와 내로 침윤하면 예후가 불량합니다.
- 결막 또는 눈꺼풀 흑색종의 안와 확장: 고유층 침윤에서 안와에 도달합니다.
- 피부 흑색종의 원격 전이: 림프성 또는 혈행성으로 안와에 전이됩니다.
피부 흑색종의 위험 인자
섹션 제목: “피부 흑색종의 위험 인자”가족력, 자외선 A파 노출, 파란 눈, 빨간 머리 또는 금발, 흰 피부, 많은 모반, 면역 억제가 위험 인자로 꼽힙니다.
Q
오타 모반이 있으면 안와 흑색종에 걸리기 쉬운가요?
A
원발성 안와 흑색종의 90%에서 소인이 되는 색소 병변이 존재하며, 오타 모반(안피부 흑색세포증)은 그 대표적인 소인 중 하나입니다1). 그러나 모든 오타 모반이 악성화되는 것은 아니며, 악성화는 드뭅니다. 정기적인 안과 검진을 통한 경과 관찰이 중요합니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”확진은 생검과 병리학적 검사를 통해 이루어집니다. 영상 검사만으로는 확진할 수 없습니다. 안 흑색세포증 환자에서는 파종을 방지하기 위해 생검을 피해야 합니다.
영상 검사
섹션 제목: “영상 검사”CT 소견과 MRI 소견의 비교는 아래와 같습니다.
| 항목 | CT | MRI |
|---|---|---|
| 형태 | 경계가 명확한 균질성 종괴 | 가돌리늄 조영 증강 |
| 신호 특성 | 골 파괴 소견 검출에 유용 | T1 고신호, T2 저신호 (멜라닌 상자성 특성) |
| 한계 | 양성 종양으로 오진될 수 있음 | 맥락막 흑색종도 유사한 신호를 보임 |
MRI에서 멜라닌의 상자성 특성으로 인해 T1 강조 영상에서 고신호(유리체 대비), T2 강조 영상에서 저신호(유리체 대비)를 보입니다. 가돌리늄 조영제에 의해 조영 증강되며, 지방 억제 시퀀스에서 신호가 상승합니다.
종양은 근육 원추 내 또는 외안근을 따라 나타나며, 안와 지붕, 구후 지방, 해면정맥동으로의 침윤이 관찰되기도 합니다.
조직학적 검사
섹션 제목: “조직학적 검사”조직형의 구성은 다음과 같습니다.
- 달리 명시되지 않은 흑색종: 86.6%로 가장 많음
- 상피양형: 8.5%
- 방추형 B형: 1.6%
- 혼합형(방추형 + 상피양): 1.6%
- 방추형 A형/무색소성: 각 0.8%
확진에 사용되는 면역조직화학염색은 S100, HMB-45, Melan-A입니다 1). SOX-10도 양성을 보입니다 1).
혈액 및 전신 검사
섹션 제목: “혈액 및 전신 검사”- 5-S-시스테이닐도파: 혈중 농도가 10 nmol/L를 초과하면 전신 파종 위험이 증가합니다.
- PET/CT: 전신 전이 검색에 유용합니다.
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”영상 소견이 경계가 명확하기 때문에 양성 종양(신경초종, 섬유성 조직구종, 동정맥 기형, 해면상 혈관종)으로 오진될 수 있습니다 1). 안와 흑색세포종과의 감별도 중요합니다.
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”수술 요법
섹션 제목: “수술 요법”수술이 치료의 주축이다1). 수술 방식은 국소 절제(excision/debulking)와 안와 내용 제거술(exenteration) 두 가지이다.
국소 절제술
적응증: 종양의 위치와 크기가 절제 가능한 증례.
특징: 기능과 미용을 보존할 수 있다.
성적: 문헌 검토 88예 중 38%에서 선택. 안와 내용 제거술과 생존율·재발률에 유의한 차이 없음(p=.16) 1).
안와 내용 제거술
적응증: 근치 절제가 어렵고 보조 요법의 효과도 기대할 수 없는 경우.
특징: 근치성은 높지만, 중대한 심리사회적·기능적 장애를 동반한다.
성적: 문헌 검토 88예 중 57%에서 선택. 국소 절제와 생존율 차이 없음(p=.16) 1).
안와 내용 제거술의 주요 합병증으로 부비동 안와 누공(15/64예), 피부 이식 실패, 만성 분비물, 뇌척수액 누출이 있다. 재건 방법은 자연 육아 형성부터 유리 피판까지 다양하다. 측두근 피판에 의한 폐쇄강 재건은 안와 용적 회복과 보조 방사선 요법에 대한 내성 향상에 유용하다고 알려져 있다2).
방사선 요법
섹션 제목: “방사선 요법”보조 방사선 요법의 추가는 수술 단독과 비교하여 사망 위험비를 유의하게 개선한다(HR 0.2, 95% 신뢰구간 0.06–0.69, p=.01) 1).
- 외부 조사: 가장 많아 83%에서 사용1).
- 양성자선 치료: 종양에 대한 적합성이 높고 정상 조직에 대한 선량을 최소화합니다. 8%에서 사용1).
- 세기조절방사선치료/회전세기조절방사선치료: 6%에서 사용. 회전세기조절방사선치료 60Gy/30회, 영상유도방사선치료를 통한 위치 확인의 시행 예가 있습니다2).
- 근접치료: 3%에서 사용1).
작은 종양의 경우 방사선 단독 치료도 선택지가 됩니다.
방사선 치료 후 후기 합병증으로 방사선 망막병증, 시신경병증, 각막 반흔에 주의가 필요합니다.
약물 요법 (전신 요법)
섹션 제목: “약물 요법 (전신 요법)”전이성 흑색종에 사용되지만, 안와 흑색종 특이적 근거는 제한적입니다. 전이성 종양의 경우 원발 병소를 다루는 타과(피부과, 종양내과 등)와 협력하여 치료를 진행합니다.
- 면역관문억제제: 니볼루맙(항PD-1 항체), 펨브롤리주맙(항PD-1 항체), 이필리무맙(항CTLA-4 항체).
- 분자표적약물: BRAF 억제제, MEK 억제제.
포도막 흑색종 안와 침윤(복강 내 전이 포함) 환자에서 펨브롤리주맙 9주기 투여로 완전 관해가 얻어지고 2년간 무재발이 확인된 증례 보고가 있습니다2).
Q
안와 내용물 제거술과 국소 절제의 생존율에 차이가 있습니까?
A
문헌 검토 88예 분석에서 안와 내용물 제거술과 국소 절제 간 생존율 및 재발률에 유의한 차이는 없었습니다(p=.16)1). 반면, 수술에 보조 방사선 치료를 추가하면 사망 위험비가 유의하게 개선됩니다(HR 0.2, p=.01). 수술 방식의 선택은 종양의 위치, 크기, 전신 상태를 고려하여 이루어집니다.
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”원발성 안와 흑색종의 발병 기전
섹션 제목: “원발성 안와 흑색종의 발병 기전”원발성 안와 흑색종은 연수막, 모양체 신경의 멜라닌 세포 또는 안와 내 이소성 멜라닌 세포 집락에서 기원합니다1). 멜라닌 세포는 신경능선 유래 세포이며, 발생 과정에서 이동하는 부위(피부 외에도 뇌, 소화관)에서도 종양이 발생할 수 있습니다. 피부 흑색종의 6080%는 새로 발생하고, 2040%는 양성 모반의 악성 전환에 의합니다.
이차성 안와 흑색종의 발병 기전
섹션 제목: “이차성 안와 흑색종의 발병 기전”- 포도막 흑색종의 공막 외 확장: 종양이 공막을 관통하여 안와로 침윤합니다.
- 결막 흑색종의 고유층 침윤: 결막에서 안와로 직접 침윤이 진행됩니다.
- 원격 피부 흑색종의 전이: 림프성 또는 혈행성으로 안와에 도달합니다.
유전자 프로파일
섹션 제목: “유전자 프로파일”원발성 안와 흑색종에는 두 가지 유전자 하위 그룹이 보고되었습니다1).
- 포도막 흑색종형: GNAQ/GNA11/SF3B1 돌연변이. GNAQ/GNA11의 코돈 209 돌연변이는 포도막 흑색종의 최대 90%에서 검출되며 MAPK 신호 경로를 활성화합니다. 후방에 위치한 안와 흑색종에서 흔합니다.
- 결막 흑색종형: NRAS/TERTp 돌연변이. 전방(결막 근처)의 안와 흑색종에서 흔합니다.
예후와 관련하여 SF3B1 및 EIF1AX 돌연변이는 좋은 예후를 시사합니다1). BAP-1 발현 소실은 포도막 흑색종에서 전이와 관련이 있지만, 원발성 안와 흑색종에서는 반드시 불량한 예후와 관련되지는 않습니다1).
Q
안와 흑색종의 유전자 프로파일에는 어떤 하위 유형이 있습니까?
A
포도막 흑색종형(GNAQ/GNA11/SF3B1 돌연변이)과 결막 흑색종형(NRAS/TERTp 돌연변이)의 두 그룹이 보고되었습니다1). 종양의 안와 내 위치와 유전자형이 대응될 가능성이 시사되었으며, 향후 면역요법 반응성 예측에 활용될 수 있을 것으로 기대됩니다.
7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)”면역관문억제제의 유효성과 한계
섹션 제목: “면역관문억제제의 유효성과 한계”Adetunji 등(2021)의 문헌 검토에서는 원발성 안와 흑색종에 대한 이필리무맙 + 니볼루맙 병용 요법의 첫 사용 사례가 보고되었습니다1). 2주기 투여 후 면역 관련 무균성 수막염 및 자가면역 간염이 발생하여 중단되었고, 종양 축소 효과도 얻지 못했습니다.
포도막 흑색종에 대한 면역관문억제제의 반응률은 피부 흑색종보다 낮습니다. 낮은 종양 돌연변이 부담이 한 원인으로 생각됩니다1).
한편, 포도막 흑색종의 안와 침윤(복강 내 전이 포함) 사례에서 펨브롤리주맙 투여로 완전 관해가 얻어진 증례가 보고되었으며2), 유전자 검사를 통한 면역치료 반응성 예측이 향후 과제로 제시되고 있습니다1).
- 원발성 안와 흑색종: 전체 생존 기간 중앙값 174개월, 36%에서 전이, 15%에서 국소 재발, 32%가 전이로 사망1). 5년 전이 유병률은 38%입니다.
- 이차성 안와 흑색종: 생존 기간 중앙값 24개월. 피부 원발이 가장 예후가 나쁩니다.
- 주요 전이 부위: 간, 폐가 많습니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469.
- Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786.
- Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.