U hắc tố ổ mắt (Melanoma ổ mắt)

Những điểm chính cần biết

U hắc tố ổ mắt là khối u ác tính có nguồn gốc từ tế bào hắc tố, được chia thành nguyên phát và thứ phát.
U hắc tố nguyên phát ở hốc mắt cực kỳ hiếm, chiếm dưới 1% tổng số u hốc mắt, tuổi khởi phát trung bình 45,1 tuổi, 95% xảy ra ở người da trắng.
Triệu chứng phổ biến nhất là lồi mắt một bên (73%), có thể kèm giảm thị lực, song thị hoặc đau mắt.
Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết và xét nghiệm bệnh lý. MRI cho thấy đặc tính melanin: tín hiệu cao trên T1 và thấp trên T2.
Phẫu thuật (cắt bỏ tại chỗ hoặc nạo hốc mắt) là điều trị chính, thêm xạ trị bổ trợ cải thiện tỷ lệ nguy cơ tử vong.
Thời gian sống thêm trung vị của u thứ phát là 24 tháng ngắn, ngay cả u nguyên phát cũng di căn ở 36%, là bệnh có tiên lượng xấu.

1. U hắc tố hốc mắt là gì?

U hắc tố hốc mắt là khối u ác tính có nguồn gốc từ tế bào hắc tố trong hốc mắt. Được chia thành hai loại: nguyên phát và thứ phát.

Nguyên phát

Định nghĩa: Sự biến đổi ác tính của tế bào hắc tố lạc chỗ trong hốc mắt.

Tần suất: Rất hiếm, dưới 1% tổng số u hốc mắt.

Yếu tố thuận lợi: 90% liên quan đến tổn thương sắc tố như nevus xanh, nevus Ota hoặc melanocytosis hốc mắt.

Thứ phát

Định nghĩa: Tổn thương hốc mắt do xâm lấn từ mô xung quanh hoặc di căn xa.

Tần suất: Chiếm 5-20% tổng số u hốc mắt di căn. U hốc mắt di căn chiếm 2-7% tổng số u hốc mắt.

Vị trí nguyên phát: Hắc mạc 51%, kết mạc 17%, da 12%, xoang mũi 3%, mi mắt 2% theo thứ tự.

Dữ liệu dịch tễ học của u hắc tố nguyên phát ở hốc mắt như sau: theo phân tích gộp 88 ca từ tổng quan y văn ¹⁾.

Tuổi khởi phát trung bình: 45,1 tuổi (khoảng 5–91 tuổi, trung vị 45 tuổi)
Tỷ lệ giới tính: Nam 58%, Nữ 42% (không có sự khác biệt đáng kể)
Chủng tộc: 95% là người da trắng (gốc Bắc Âu)

Khoảng thời gian chẩn đoán u hắc tố thứ phát ở hốc mắt dao động từ 0 tháng đến 34 năm sau khi chẩn đoán u hắc tố nguyên phát. Ở người lớn, u hắc tố ác tính da cũng có thể là nguồn nguyên phát của di căn hốc mắt.

Q U hắc tố nguyên phát và thứ phát ở hốc mắt khác nhau như thế nào?

U hắc tố nguyên phát xuất phát từ các tế bào hắc tố lạc chỗ trong hốc mắt, rất hiếm, chiếm dưới 1% tổng số u hốc mắt. U hắc tố thứ phát do sự xâm lấn hoặc di căn xa từ u hắc tố màng bồ đào, kết mạc hoặc da, chiếm 5–20% tổng số u hốc mắt di căn. Tiên lượng của u hắc tố thứ phát xấu hơn, với thời gian sống thêm trung vị là 24 tháng.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng cơ năng

Tần suất các triệu chứng cơ năng chính được trình bày dưới đây (từ tổng quan y văn 88 ca) ¹⁾.

Triệu chứng	Tần suất
Lồi mắt một bên	73%
Giảm thị lực	32%
Song thị	15%
Đau quanh hốc mắt	14%
Khối u sờ thấy	9%

Các triệu chứng khác bao gồm sụp mi, phù mi, khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối (RAPD) và bạch tạng từng vùng¹⁾.

Hạn chế vận nhãn do khối u ác tính xâm lấn hốc mắt tiến triển tương đối nhanh.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Các dấu hiệu và xét nghiệm cần đánh giá khi khám mắt như sau:

Lồi mắt: Đánh giá bằng đo độ lồi mắt Hertel.
Sụp mi và bất thường vận nhãn: Do khối u chèn ép hoặc xâm lấn.
Phù kết mạc và xung huyết kết mạc: Xuất hiện như biến đổi viêm.
Phù gai thị: Xuất hiện trong trường hợp tiến triển khi có chèn ép thị thần kinh.
Xét nghiệm khuyến nghị: Đo độ lồi mắt Hertel, kiểm tra thị lực màu, vận động cơ ngoại nhãn, thị lực và nhãn áp, khám đoạn trước và đoạn sau, đo thị trường, chụp cắt lớp quang học võng mạc hoàng điểm và thị thần kinh.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân của U hắc tố ổ mắt nguyên phát

U hắc tố ổ mắt nguyên phát bắt nguồn từ sự chuyển dạng ác tính của các tế bào hắc tố hướng thần kinh trung mô sâu nằm lạc chỗ trong ổ mắt. Tế bào hắc tố có nguồn gốc từ mào thần kinh và có thể hình thành khối u tại các vị trí di cư của mào thần kinh như não, đường tiêu hóa ngoài da.

Các tổn thương sắc tố tiền căn có ở 90% trường hợp nguyên phát ¹⁾.

Nevus xanh: Tổn thương tiền thân tế bào hắc tố lành tính trong ổ mắt. Được phát hiện về mô học trong 42% trường hợp ¹⁾.
Nevus Ota (Bệnh hắc tố da-mắt): Bệnh hắc tố trung bì phân bố ở vùng da và mắt.
Bệnh hắc tố ổ mắt: Tình trạng tăng sản tế bào hắc tố trong ổ mắt.

Trong một tổng quan y văn 88 trường hợp, 24% có báo cáo kết hợp với bệnh hắc tố mắt hoặc nevus Ota ¹⁾.

Nguyên nhân của U hắc tố ổ mắt thứ phát

Lan rộng ra ngoài củng mạc của u hắc tố màng bồ đào: U ác nguyên phát nội nhãn phổ biến nhất. 85-90% từ hắc mạc, 3-5% từ mống mắt, 5-8% từ thể mi. Khi xuyên thủng củng mạc và xâm lấn ổ mắt, tiên lượng xấu.
Lan rộng của u hắc tố kết mạc và mi mắt vào ổ mắt: Đến ổ mắt qua xâm lấn lớp đệm.
Di căn xa của u hắc tố da: Di căn đến ổ mắt qua đường bạch huyết hoặc đường máu.

Yếu tố Nguy cơ của U hắc tố da

Tiền sử gia đình, tiếp xúc với tia UV-A, mắt xanh, tóc đỏ hoặc vàng, da trắng, nhiều nevus, và suy giảm miễn dịch được coi là yếu tố nguy cơ.

Q Có nevus Ota có làm tăng nguy cơ u hắc tố ổ mắt không?

90% u hắc tố nguyên phát ở hốc mắt có tổn thương sắc tố tiền căn, và bớt Ota (bệnh hắc tố da-mắt) là một trong những yếu tố tiền căn điển hình ¹⁾. Tuy nhiên, không phải tất cả bớt Ota đều trở thành ác tính, và sự ác tính hóa là hiếm gặp. Việc theo dõi định kỳ bằng khám mắt thường xuyên là rất quan trọng.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết và xét nghiệm bệnh lý. Không thể chẩn đoán xác định chỉ bằng hình ảnh. Ở bệnh nhân mắc bệnh hắc tố mắt, nên tránh sinh thiết để ngăn ngừa sự lan rộng.

Xét nghiệm Hình ảnh

So sánh kết quả CT và MRI được trình bày dưới đây.

Mục	CT	MRI
Hình thái	Khối đồng nhất, ranh giới rõ	Ngấm thuốc tương phản gadolinium
Đặc điểm tín hiệu	Hữu ích để phát hiện phá hủy xương	Tín hiệu cao trên T1 và thấp trên T2 (tính chất thuận từ của melanin)
Hạn chế	Đôi khi bị chẩn đoán nhầm là u lành tính	U hắc tố màng mạch cũng cho tín hiệu tương tự

Trên MRI, khối u cho thấy tín hiệu cao trên hình ảnh T1-weighted (so với dịch kính) và tín hiệu thấp trên T2-weighted (so với dịch kính) do tính chất thuận từ của melanin. Khối u bắt gadolinium và tín hiệu tăng lên trên chuỗi xung ức chế mỡ.

Khối u được hình dung trong nón cơ hoặc dọc theo các cơ ngoại nhãn, và đôi khi có thể thấy sự xâm lấn vào nắp hốc mắt, mỡ sau nhãn cầu và xoang hang.

Xét nghiệm mô học

Phân bố loại mô học như sau:

U hắc tố không xác định: 86,6% (nhiều nhất)
Loại biểu mô: 8,5%
Loại hình thoi B: 1,6%
Loại hỗn hợp (hình thoi + biểu mô): 1,6%
Loại hình thoi A / không sắc tố: mỗi loại 0,8%

Các nhuộm hóa mô miễn dịch dùng để xác định là S100, HMB-45 và Melan-A¹⁾. SOX-10 cũng dương tính¹⁾.

Xét nghiệm máu và toàn thân

5-S-cysteinyldopa: Nếu nồng độ trong máu vượt quá 10 nmol/L, nguy cơ lan tỏa toàn thân tăng lên.
PET/CT: Hữu ích để phát hiện di căn toàn thân.

Chẩn đoán phân biệt

Vì hình ảnh X-quang có ranh giới rõ, có thể chẩn đoán nhầm với các khối u lành tính (u schwannoma, u mô bào sợi, dị dạng động tĩnh mạch, u máu hang)¹⁾. Cũng cần phân biệt với u tế bào hắc tố hốc mắt.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính ¹⁾. Các lựa chọn phẫu thuật bao gồm cắt bỏ tại chỗ (excision/debulking) và nội soi hốc mắt (exenteration).

Cắt bỏ tại chỗ

Chỉ định: Các trường hợp có thể cắt bỏ khối u dựa trên vị trí và kích thước.

Đặc điểm: Bảo tồn chức năng và thẩm mỹ.

Kết quả: Được lựa chọn trong 38% trong số 88 ca trong tổng quan y văn. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sống sót hoặc tái phát so với nội soi hốc mắt (p=0,16) ¹⁾.

Nội soi hốc mắt

Chỉ định: Khi khó cắt bỏ triệt để và liệu pháp bổ trợ không được kỳ vọng có hiệu quả.

Đặc điểm: Tỷ lệ chữa khỏi cao, nhưng kèm theo suy giảm tâm lý xã hội và chức năng đáng kể.

Kết quả: Được lựa chọn trong 57% trong số 88 ca trong tổng quan y văn. Không có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót so với cắt bỏ tại chỗ (p=0,16) ¹⁾.

Các biến chứng chính của nội soi hốc mắt bao gồm rò xoang hốc mắt (15/64 ca), thất bại ghép da, tiết dịch mãn tính và rò rỉ dịch não tủy. Các phương pháp tái tạo đa dạng từ tạo hạt tự nhiên đến vạt tự do. Tái tạo khoang kín bằng vạt cơ thái dương hữu ích để phục hồi thể tích hốc mắt và cải thiện khả năng dung nạp xạ trị bổ trợ ²⁾.

Xạ trị

Việc bổ sung xạ trị bổ trợ cải thiện đáng kể tỷ lệ nguy cơ tử vong so với phẫu thuật đơn thuần (HR 0,2; khoảng tin cậy 95% 0,06–0,69; p=0,01) ¹⁾.

Xạ trị ngoài: Được sử dụng nhiều nhất, trong 83% trường hợp ¹⁾.
Xạ trị proton: Độ phù hợp cao với khối u và giảm thiểu liều lên mô lành. Được sử dụng trong 8% trường hợp¹⁾.
Xạ trị điều biến cường độ / Xạ trị điều biến cường độ quay: Được sử dụng trong 6% trường hợp. Có ví dụ thực hiện xạ trị điều biến cường độ quay 60 Gy/30 phân liều với xác nhận vị trí bằng xạ trị hướng dẫn hình ảnh²⁾.
Xạ trị áp sát: Được sử dụng trong 3% trường hợp¹⁾.

Đối với khối u nhỏ, xạ trị đơn thuần cũng là một lựa chọn.

Các biến chứng muộn sau xạ trị cần chú ý bao gồm bệnh võng mạc do xạ, bệnh thần kinh thị giác và sẹo giác mạc.

Điều trị bằng thuốc (Điều trị toàn thân)

Được sử dụng cho u hắc tố di căn, nhưng bằng chứng đặc hiệu cho u hắc tố ổ mắt còn hạn chế. Trong trường hợp khối u di căn, việc điều trị được phối hợp với các khoa khác xử lý khối u nguyên phát (như da liễu, ung thư nội khoa).

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: Nivolumab (kháng thể kháng PD-1), Pembrolizumab (kháng thể kháng PD-1), Ipilimumab (kháng thể kháng CTLA-4).
Thuốc nhắm đích phân tử: Thuốc ức chế BRAF, thuốc ức chế MEK.

Có báo cáo ca bệnh về một bệnh nhân u hắc tố màng bồ đào xâm lấn ổ mắt (bao gồm di căn trong ổ bụng) đạt được thuyên giảm hoàn toàn sau 9 chu kỳ pembrolizumab và không tái phát trong 2 năm²⁾.

Q Có sự khác biệt về tỷ lệ sống sót giữa phẫu thuật nội soi ổ mắt và cắt bỏ tại chỗ không?

Trong phân tích 88 trường hợp từ tổng quan y văn, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ sống sót hoặc tỷ lệ tái phát giữa phẫu thuật nội soi ổ mắt và cắt bỏ tại chỗ (p=0,16)¹⁾. Mặt khác, việc bổ sung xạ trị bổ trợ vào phẫu thuật cải thiện đáng kể tỷ lệ nguy cơ tử vong (HR 0,2, p=0,01). Việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật được thực hiện dựa trên vị trí khối u, kích thước và tình trạng toàn thân.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Cơ chế phát sinh u hắc tố nguyên phát ở hốc mắt

U hắc tố nguyên phát ở hốc mắt bắt nguồn từ các tế bào hắc tố ở màng nuôi hoặc dây thần kinh mi, hoặc từ các ổ tế bào hắc tố lạc chỗ trong hốc mắt ¹⁾. Tế bào hắc tố là tế bào có nguồn gốc từ mào thần kinh, và có thể gây ra khối u tại các vị trí di chuyển (ngoài da, còn có não và đường tiêu hóa). 60-80% u hắc tố da phát sinh de novo, 20-40% do chuyển dạng ác tính từ nốt ruồi lành tính.

Cơ chế phát sinh u hắc tố thứ phát ở hốc mắt

Lan rộng ra ngoài củng mạc của u hắc tố màng bồ đào: Khối u xuyên qua củng mạc và xâm lấn vào hốc mắt.
Xâm lấn lớp đệm của u hắc tố kết mạc: Xâm lấn trực tiếp từ kết mạc vào hốc mắt.
Di căn của u hắc tố da ở xa: Đến hốc mắt qua đường bạch huyết hoặc đường máu.

Hồ sơ di truyền

Hai phân nhóm di truyền đã được báo cáo đối với u hắc tố nguyên phát ở hốc mắt ¹⁾.

Loại u hắc tố màng bồ đào: Đột biến GNAQ/GNA11/SF3B1. Đột biến codon 209 của GNAQ/GNA11 được phát hiện trong tới 90% u hắc tố màng bồ đào và kích hoạt con đường tín hiệu MAPK. Phổ biến hơn ở u hắc tố hốc mắt phía sau.
Loại u hắc tố kết mạc: Đột biến NRAS/TERTp. Phổ biến hơn ở u hắc tố hốc mắt phía trước (gần kết mạc).

Về mối liên quan với tiên lượng, đột biến SF3B1 và EIF1AX cho thấy tiên lượng tốt ¹⁾. Mất biểu hiện BAP-1 trong u hắc tố màng bồ đào có liên quan đến di căn, nhưng không nhất thiết liên quan đến tiên lượng xấu trong u hắc tố nguyên phát ở hốc mắt ¹⁾.

Q Các phân nhóm hồ sơ di truyền của u hắc tố hốc mắt là gì?

Hai nhóm đã được báo cáo: loại u hắc tố màng bồ đào (đột biến GNAQ/GNA11/SF3B1) và loại u hắc tố kết mạc (đột biến NRAS/TERTp) ¹⁾. Vị trí của khối u trong hốc mắt được cho là có thể tương ứng với kiểu gen, và trong tương lai dự kiến có thể được sử dụng để dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Hiệu quả và hạn chế của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Trong bài tổng quan tài liệu của Adetunji và cộng sự (2021), đã báo cáo trường hợp đầu tiên sử dụng liệu pháp phối hợp ipilimumab + nivolumab cho u hắc tố ổ mắt nguyên phát ¹⁾. Sau hai chu kỳ, bệnh nhân xuất hiện viêm màng não vô khuẩn liên quan đến miễn dịch và viêm gan tự miễn, dẫn đến ngừng điều trị và không đạt được hiệu quả thu nhỏ khối u.

Tỷ lệ đáp ứng của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đối với u hắc tố màng bồ đào thấp hơn so với u hắc tố da. Gánh nặng đột biến khối u thấp được cho là một trong những nguyên nhân ¹⁾.

Mặt khác, đã có báo cáo về trường hợp thuyên giảm hoàn toàn sau khi dùng pembrolizumab trong trường hợp u hắc tố màng bồ đào xâm lấn ổ mắt (bao gồm di căn trong ổ bụng) ²⁾, và dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch thông qua xét nghiệm di truyền được nêu ra như một thách thức trong tương lai ¹⁾.

Tiên lượng

U hắc tố ổ mắt nguyên phát: Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị 174 tháng, 36% có di căn, 15% tái phát tại chỗ, 32% tử vong do di căn ¹⁾. Tỷ lệ di căn trong 5 năm là 38%.
U hắc tố ổ mắt thứ phát: Thời gian sống thêm trung vị 24 tháng. Nguyên phát từ da có tiên lượng xấu nhất.
Các vị trí di căn chính: Gan và phổi thường gặp nhất.

8. Tài liệu tham khảo

Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469.
Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786.
Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.