眼眶黑色素瘤

一目了然的要点

1. 什么是眼眶黑色素瘤？

眼眶黑色素瘤是发生于眼眶内的黑色素细胞来源的恶性肿瘤。分为原发性和继发性两大类。

原发性

定义：眼眶内异位黑色素细胞的恶性转化。

频率：极为罕见，占所有眼眶肿瘤的不到1%。

易感因素：90%合并色素性病变，如蓝痣、太田痣和眼眶黑色素细胞增多症。

继发性

定义：周围组织浸润或远处转移导致眼眶受累。

频率：占所有转移性眼眶肿瘤的5-20%。转移性眼眶肿瘤占所有眼眶肿瘤的2-7%。

原发部位：脉络膜51%，结膜17%，皮肤12%，鼻窦3%，眼睑2%。

原发性眼眶黑色素瘤的流行病学数据如下。基于文献综述中88例病例的汇总分析¹⁾。

平均发病年龄：45.1岁（范围5～91岁，中位年龄45岁）
性别比：男性58%，女性42%（无显著差异）
种族：95%为白人（北欧裔）

继发性眼眶黑色素瘤的诊断间隔范围很广，从原发黑色素瘤确诊后0个月到34年不等。在成人中，皮肤恶性黑色素瘤也可能成为眼眶转移的原发灶。

Q 原发性眼眶黑色素瘤和继发性眼眶黑色素瘤有何不同？

原发性眼眶黑色素瘤起源于眼眶内的异位黑色素细胞，极为罕见，占所有眼眶肿瘤的不到1%。继发性眼眶黑色素瘤由葡萄膜、结膜或皮肤黑色素瘤的浸润或远处转移引起，占所有转移性眼眶肿瘤的5%～20%。继发性眼眶黑色素瘤的预后较差，中位生存期为24个月。

2. 主要症状和临床发现

主观症状

主要主观症状的频率如下所示（来自88例病例的文献综述）¹⁾。

症状	频率
单侧眼球突出	73%
视力下降	32%
复视	15%
眼眶周围疼痛	14%
可触及的肿块	9%

其他症状可能包括上睑下垂、眼睑肿胀、相对性传入性瞳孔障碍（RAPD）和白发症¹⁾。

恶性肿瘤眼眶浸润导致的眼球运动受限进展相对迅速。

临床所见（医生检查确认的发现）

眼科检查中应评估的发现和检查如下：

眼球突出：通过Hertel眼球突出计测量评估。
上睑下垂和眼球运动异常：由肿块的压迫或浸润引起。
结膜水肿和结膜充血：作为炎症性变化出现。
视盘水肿：在进展期出现视神经压迫时可见。
推荐检查：Hertel眼球突出计测量、色觉检查、眼外肌运动、视力和眼压、眼前段和后段检查、视野检查、黄斑和视神经的光学相干断层扫描。

3. 病因与风险因素

原发性眼眶黑色素瘤的病因

原发性眼眶黑色素瘤源于眼眶内异位深部间叶性神经营养性黑色素细胞的恶性转化。黑色素细胞起源于神经嵴，除皮肤外，还可在神经嵴细胞迁移的其他部位（如脑、消化道）形成肿瘤。

90%的原发性病例存在色素性前驱病变¹⁾。

蓝痣：眼眶内的良性黑色素细胞前驱病变。组织学检出率为42%¹⁾。
太田痣（眼皮肤黑色素细胞增多症）：分布于眼部和皮肤的真皮黑色素细胞增多症。
眼眶黑色素细胞增多症：眼眶内黑色素细胞的增生状态。

一项88例文献综述显示，24%的病例合并眼黑色素细胞增多症或太田痣¹⁾。

继发性眼眶黑色素瘤的病因

葡萄膜黑色素瘤的巩膜外扩展：最常见的原发性眼内恶性肿瘤。85-90%起源于脉络膜，虹膜3-5%，睫状体5-8%。突破巩膜浸润眼眶后预后不良。
结膜或眼睑黑色素瘤的眼眶扩展：从固有层浸润至眼眶。
皮肤黑色素瘤的远处转移：通过淋巴或血行途径转移至眼眶。

皮肤黑色素瘤的风险因素

风险因素包括家族史、紫外线A波暴露、蓝眼睛、红发或金发、白皙皮肤、大量痣以及免疫抑制。

Q 有太田痣是否更容易患眼眶黑色素瘤？

90%的原发性眼眶黑色素瘤存在易感性色素病变，太田痣（眼皮肤黑色素细胞增多症）是其中代表性的易感因素之一¹⁾。但并非所有太田痣都会恶变，恶变罕见。定期眼科检查随访很重要。

4. 诊断与检查方法

确诊需依靠活检和病理检查。仅凭影像学检查无法确诊。对于眼黑色素细胞增多症患者，为避免播散，应避免活检。

影像学检查

CT和MRI表现的比较如下所示。

项目	CT	MRI
形态	边界清晰的均质肿块	钆对比剂增强
信号特征	有助于检测骨破坏	T1高信号、T2低信号（黑色素顺磁性特性）
局限性	可能被误诊为良性肿瘤	脉络膜黑色素瘤也呈现类似信号

MRI上，由于黑色素的顺磁性特性，T1加权像呈高信号（与玻璃体相比），T2加权像呈低信号（与玻璃体相比）。钆剂增强后强化，脂肪抑制序列信号升高。

肿瘤位于肌锥内或沿眼外肌分布，有时可见侵犯眶顶、球后脂肪或海绵窦。

组织学检查

组织学类型分布如下：

未特指黑色素瘤：86.6%，最常见
上皮样型：8.5%
梭形细胞B型：1.6%
混合型（梭形+上皮样）：1.6%
梭形细胞A型/无色素型：各0.8%

确诊所用的免疫组织化学染色为S100、HMB-45和Melan-A ¹⁾。SOX-10也呈阳性 ¹⁾。

血液及全身检查

5-S-半胱氨酰多巴：血浓度超过10 nmol/L时，全身播散风险增加。
PET/CT：有助于寻找全身转移。

鉴别诊断

由于影像学表现边界清晰，可能误诊为良性肿瘤（神经鞘瘤、纤维组织细胞瘤、动静脉畸形、海绵状血管瘤）¹⁾。与眼眶黑色素细胞瘤的鉴别也很重要。

5. 标准治疗方法

手术治疗

手术是治疗的主要手段¹⁾。手术方式包括局部切除（excision/debulking）和眼眶内容剜除术（exenteration）两种。

局部切除术

适应证：肿瘤位置和大小可切除的病例。

特点：可保留功能和外观。

疗效：文献综述88例中38%选择此术式。与眼眶内容剜除术相比，生存率和复发率无显著差异（p=.16）¹⁾。

眼眶内容剜除术

适应证：根治性切除困难且辅助治疗效果不佳的情况。

特点：根治性高，但伴有严重的心理社会和功能障碍。

疗效：文献综述88例中57%选择此术式。与局部切除术相比生存率无差异（p=.16）¹⁾。

眼眶内容剜除术的主要并发症包括鼻窦眼眶瘘（15/64例）、植皮失败、慢性分泌物和脑脊液漏。重建方法从自然肉芽形成到游离皮瓣不等。颞肌瓣封闭腔重建被认为有助于恢复眼眶容积和提高对辅助放疗的耐受性²⁾。

放射治疗

与单纯手术相比，辅助放疗的加入显著改善了死亡风险比（HR 0.2，95%置信区间0.06–0.69，p=.01）¹⁾。

外照射：最常用，83%的病例使用¹⁾。
质子束治疗：对肿瘤适形性好，正常组织剂量最小化。8%的患者使用¹⁾。
调强放疗/容积旋转调强放疗：6%的患者使用。有采用容积旋转调强放疗60Gy/30次、图像引导放疗定位的实例²⁾。
近距离放疗：3%的患者使用¹⁾。

对于小肿瘤，单纯放疗也是一种选择。

放疗后的晚期并发症需注意放射性视网膜病变、视神经病变和角膜瘢痕。

药物治疗（全身治疗）

虽然用于转移性黑色素瘤，但针对眼眶黑色素瘤的特异性证据有限。对于转移性肿瘤，需与处理原发灶的其他科室（皮肤科、肿瘤内科等）协作治疗。

免疫检查点抑制剂：纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）、帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）、伊匹木单抗（抗CTLA-4抗体）。
分子靶向药物：BRAF抑制剂、MEK抑制剂。

有病例报告显示，葡萄膜黑色素瘤眼眶浸润（包括腹腔内转移）患者经9个周期帕博利珠单抗治疗后获得完全缓解，并确认2年无复发²⁾。

Q 眼眶内容物剜除术与局部切除的生存率有差异吗？

文献回顾88例分析显示，眼眶内容物剜除术与局部切除在生存率和复发率方面无显著差异（p=.16）¹⁾。另一方面，手术联合辅助放疗可显著改善死亡风险比（HR 0.2，p=.01）。手术方式的选择需考虑肿瘤部位、大小和全身状况。

6. 病理生理学与详细发病机制

原发性眼眶黑色素瘤的发病机制

原发性眼眶黑色素瘤起源于软脑膜、睫状神经的黑色素细胞，或眼眶内的异位黑色素细胞巢¹⁾。黑色素细胞是神经嵴来源的细胞，在其迁移过程中（除皮肤外，还包括脑和消化道）也可能发生肿瘤。60%–80%的皮肤黑色素瘤是原发性的，20%–40%由良性痣恶变而来。

继发性眼眶黑色素瘤的发病机制

葡萄膜黑色素瘤的巩膜外扩展：肿瘤穿透巩膜并浸润眼眶。
结膜黑色素瘤的固有层浸润：从结膜直接浸润至眼眶。
远处皮肤黑色素瘤的转移：通过淋巴或血行途径到达眼眶。

基因图谱

原发性眼眶黑色素瘤有两种基因亚型已被报道¹⁾。

葡萄膜黑色素瘤型：GNAQ/GNA11/SF3B1突变。GNAQ/GNA11的密码子209突变在高达90%的葡萄膜黑色素瘤中检测到，激活MAPK信号通路。多见于后部眼眶黑色素瘤。
结膜黑色素瘤型：NRAS/TERTp突变。多见于前部（靠近结膜）眼眶黑色素瘤。

在预后方面，SF3B1和EIF1AX突变提示预后良好¹⁾。BAP-1表达缺失与葡萄膜黑色素瘤的转移相关，但在原发性眼眶黑色素瘤中不一定与不良预后相关¹⁾。

Q 眼眶黑色素瘤的基因图谱有哪些亚型？

已报道两种亚型：葡萄膜黑色素瘤型（GNAQ/GNA11/SF3B1突变）和结膜黑色素瘤型（NRAS/TERTp突变）¹⁾。有研究表明肿瘤在眼眶内的位置可能与基因型相对应，未来有望用于预测免疫治疗的反应。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

免疫检查点抑制剂的疗效与局限性

Adetunji等人（2021）的文献综述报告了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗原发性眼眶黑色素瘤的首次使用案例¹⁾。两个周期后出现免疫相关无菌性脑膜炎和自身免疫性肝炎，导致治疗中止，且未观察到肿瘤缩小。

免疫检查点抑制剂对葡萄膜黑色素瘤的应答率低于皮肤黑色素瘤。低肿瘤突变负荷被认为是原因之一¹⁾。

另一方面，有报道称一例葡萄膜黑色素瘤眼眶浸润（包括腹腔内转移）患者使用帕博利珠单抗后获得完全缓解²⁾，通过基因检测预测免疫治疗反应性被认为是未来的课题¹⁾。

预后

原发性眼眶黑色素瘤：中位总生存期174个月，36%发生转移，15%局部复发，32%因转移死亡¹⁾。5年转移患病率为38%。
继发性眼眶黑色素瘤：中位生存期24个月。皮肤原发者预后最差。
主要转移部位：肝脏和肺部常见。

8. 参考文献

Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469.
Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786.
Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.