اولیه
ملانوم اوربیت (ملانوم چشمخانه)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. ملانوم اربیت چیست؟
Section titled “1. ملانوم اربیت چیست؟”ملانوم اربیت یک تومور بدخیم مشتق از ملانوسیتها است که در داخل حفره اربیت ایجاد میشود. به دو نوع اولیه و ثانویه تقسیم میشود.
ثانویه
تعریف: ضایعه اربیت ناشی از تهاجم بافتهای مجاور یا متاستاز دوردست.
فراوانی: 5 تا 20% تومورهای متاستاتیک اربیت را تشکیل میدهد. تومورهای متاستاتیک اربیت 2 تا 7% کل تومورهای اربیت هستند.
محل اولیه: مشیمیه 51%، ملتحمه 17%، پوست 12%، سینوسهای بینی 3%، پلک 2%.
دادههای اپیدمیولوژیک ملانوم اولیه حدقه به شرح زیر است. بر اساس تحلیل تجمعی 88 مورد از مرور مقالات 1).
- میانگین سن شروع: 45.1 سال (محدوده 5 تا 91 سال، میانه 45 سال)
- نسبت جنسی: مردان 58٪، زنان 42٪ (تفاوت معنیدار نیست)
- نژاد: 95٪ سفیدپوست (اسکاندیناوی)
فاصله تشخیص ملانوم ثانویه حدقه از تشخیص ملانوم اولیه از 0 ماه تا 34 سال متغیر است. در بزرگسالان، ملانوم بدخیم پوست نیز میتواند منشأ متاستاز حدقه باشد.
Q
تفاوت ملانوم اولیه حدقه و ملانوم ثانویه حدقه چیست؟
A
ملانوم اولیه از ملانوسیتهای نابجای داخل حدقه منشأ میگیرد و کمتر از 1٪ از کل تومورهای حدقه را تشکیل میدهد که بسیار نادر است. ملانوم ثانویه ناشی از نفوذ یا متاستاز دور از ملانوم یووهآ، ملتحمه یا پوست است و 5 تا 20٪ از کل تومورهای متاستاتیک حدقه را تشکیل میدهد. پیشآگهی در نوع ثانویه بدتر است و بقای متوسط 24 ماه گزارش شده است.
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”فراوانی علائم ذهنی اصلی در زیر نشان داده شده است (بر اساس 88 مورد از مرور مقالات) 1).
| علامت | فراوانی |
|---|---|
| برجستگی یک طرفه چشم | 73٪ |
| کاهش بینایی | 32٪ |
| دوبینی | ۱۵٪ |
| درد اطراف حدقه | ۱۴٪ |
| توده قابل لمس | ۹٪ |
سایر علائم شامل پتوز، تورم پلک، نقص نسبی آوران مردمک (RAPD) و پولیوزیس ممکن است دیده شود1).
محدودیت حرکات چشم ناشی از نفوذ تومور بدخیم به حدقه نسبتاً سریع پیشرفت میکند.
یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)
Section titled “یافتههای بالینی (یافتههایی که پزشک در معاینه تأیید میکند)”یافتهها و آزمایشهایی که باید در معاینه چشم ارزیابی شوند عبارتند از:
- اگزوفتالمی: با اندازهگیری پروپتوز با دستگاه هرتل ارزیابی میشود.
- پتوز و اختلال حرکات چشم: ناشی از فشار یا نفوذ توده.
- ادم ملتحمه و پرخونی ملتحمه: به عنوان تغییرات التهابی مشاهده میشود.
- ادم پاپی: در موارد پیشرفته که فشار بر عصب بینایی رخ میدهد دیده میشود.
- آزمایشهای توصیهشده: اندازهگیری پروپتوز با هرتل، تست رنگ، حرکات عضلات خارج چشمی، دید و فشار چشم، معاینه بخش قدامی و خلفی، تست میدان بینایی، توموگرافی انسجام نوری ماکولا و عصب بینایی.
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”علل ملانوم اولیه حدقه
Section titled “علل ملانوم اولیه حدقه”ملانوم اولیه حدقه از تبدیل بدخیم ملانوسیتهای عمقی مزانشیمی نوروتروپیک که به صورت نابجا در حدقه وجود دارند، ناشی میشود. ملانوسیتها از تاج عصبی منشأ میگیرند و علاوه بر پوست، میتوانند در مکانهای مهاجرت سلولهای تاج عصبی مانند مغز و دستگاه گوارش نیز تومور تشکیل دهند.
ضایعات پیگمانته مستعدکننده در 90% موارد اولیه وجود دارند1).
- خال آبی: ضایعه پیشساز ملانوسیتی خوشخیم در حدقه. از نظر بافتشناسی در 42% موارد تشخیص داده میشود1).
- خال اوتا (ملانوز جلدی-چشمی): ملانوسیتوز درم در ناحیه توزیع پوست و چشم.
- ملانوز حدقه: حالت پرپلازی ملانوسیتها در داخل حدقه.
در مرور 88 مورد از مقالات، در 24% موارد همراهی با ملانوز چشمی یا خال اوتا گزارش شده است1).
علل ملانوم ثانویه حدقه
Section titled “علل ملانوم ثانویه حدقه”- گسترش خارج صلبیه ملانوم یووهآ: شایعترین تومور بدخیم اولیه داخل چشمی. 85-90% از مشیمیه، 3-5% از عنبیه، 5-8% از جسم مژگانی منشأ میگیرد. نفوذ به صلبیه و تهاجم به حدقه با پیشآگهی بد همراه است.
- گسترش ملانوم ملتحمه و پلک به حدقه: از نفوذ به لایه پروپریا به حدقه میرسد.
- متاستاز دوردست ملانوم پوست: از طریق لنفاوی یا خونی به حدقه متاستاز میدهد.
عوامل خطر ملانوم پوست
Section titled “عوامل خطر ملانوم پوست”سابقه خانوادگی، قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش A، چشمهای آبی، موهای قرمز یا بلوند، پوست روشن، خالهای متعدد و سرکوب ایمنی به عنوان عوامل خطر ذکر میشوند.
Q
آیا وجود خال اوتا خطر ابتلا به ملانوم حدقه را افزایش میدهد؟
۴. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “۴. تشخیص و روشهای آزمایش”تشخیص قطعی با بیوپسی و بررسی آسیبشناسی انجام میشود. تشخیص تنها با تصویربرداری امکانپذیر نیست. در بیماران مبتلا به ملانوز چشمی، برای جلوگیری از انتشار، باید از بیوپسی خودداری کرد.
تصویربرداری
Section titled “تصویربرداری”مقایسه یافتههای CT و MRI در زیر آورده شده است.
| ویژگی | CT | MRI |
|---|---|---|
| شکل | توده همگن با مرز مشخص | افزایش کنتراست با گادولینیوم |
| ویژگی سیگنال | مفید برای تشخیص تخریب استخوان | سیگنال بالا در T1 و پایین در T2 (خاصیت پارامغناطیسی ملانین) |
| محدودیت | گاهی با تومور خوشخیم اشتباه تشخیص داده میشود | ملانوم مشیمیه نیز سیگنال مشابهی دارد |
در MRI، به دلیل خاصیت پارامغناطیسی ملانین، تومور در تصاویر T1-weighted سیگنال بالا (در مقایسه با زجاجیه) و در تصاویر T2-weighted سیگنال پایین (در مقایسه با زجاجیه) نشان میدهد. با تزریق گادولینیوم کنتراست افزایش مییابد و در توالیهای سرکوب چربی سیگنال بالا میرود.
تومور در داخل مخروط عضلانی یا در امتداد عضلات خارج چشمی دیده میشود و ممکن است به درپوش حدقه، چربی پشت کره چشم و سینوس کاورنو نفوذ کند.
بررسی بافتشناسی
Section titled “بررسی بافتشناسی”توزیع انواع بافتشناسی به شرح زیر است:
- ملانوم نامشخص: ۸۶٫۶٪، شایعترین
- نوع اپیتلیوئید: ۸٫۵٪
- نوع دوکی شکل B: ۱٫۶٪
- نوع مختلط (دوکی + اپیتلیوئید): ۱٫۶٪
- نوع دوکی شکل A و بدون رنگدانه: هر کدام ۰٫۸٪
رنگآمیزی ایمونوهیستوشیمیایی مورد استفاده برای تأیید، S100، HMB-45 و Melan-A است1). SOX-10 نیز مثبت میشود1).
آزمایش خون و بررسی سیستمیک
Section titled “آزمایش خون و بررسی سیستمیک”- ۵-اس-سیستئینیل دوپا: اگر غلظت خونی از ۱۰ نانومول در لیتر بیشتر شود، خطر انتشار سیستمیک افزایش مییابد.
- PET/CT: برای جستجوی متاستازهای سیستمیک مفید است.
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”به دلیل مرزهای واضح در تصویربرداری، ممکن است با تومورهای خوشخیم (شوانوما، هیستیوسیتوم فیبری، ناهنجاری شریانی-وریدی، همانژیوم کاورنو) اشتباه شود1). افتراق از ملانوسیتومای حدقه نیز مهم است.
5. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “5. روشهای درمانی استاندارد”جراحی اصلیترین روش درمان است1). گزینههای جراحی شامل برداشت موضعی (excision/debulking) و تخلیه محتویات کاسه چشم (exenteration) میباشد.
برداشت موضعی
موارد مناسب: تومورهایی که از نظر موقعیت و اندازه قابل برداشت هستند.
ویژگیها: امکان حفظ عملکرد و ظاهر وجود دارد.
نتایج: در 38% از 88 مورد مرور شده انتخاب شده است. تفاوت معنیداری در بقا و عود با تخلیه محتویات کاسه چشم ندارد (p=.16)1).
تخلیه محتویات کاسه چشم
موارد مناسب: زمانی که برداشت رادیکال دشوار است و درمانهای کمکی مؤثر نیستند.
ویژگیها: احتمال ریشهکنی بالا است، اما با اختلالات روانی-اجتماعی و عملکردی قابل توجهی همراه است.
نتایج: در 57% از 88 مورد مرور شده انتخاب شده است. تفاوتی در بقا با برداشت موضعی ندارد (p=.16)1).
عوارض اصلی تخلیه محتویات کاسه چشم شامل فیستول سینوس-کاسه چشم (15/64 مورد)، شکست پیوند پوست، ترشحات مزمن و نشت مایع مغزی-نخاعی است. روشهای بازسازی از گرانولاسیون خودبهخودی تا فلپ آزاد متغیر است. بازسازی حفره با فلپ عضله تمپورال برای بازگرداندن حجم کاسه چشم و افزایش تحمل به پرتودرمانی کمکی مفید است2).
پرتودرمانی
Section titled “پرتودرمانی”افزودن پرتودرمانی کمکی در مقایسه با جراحی به تنهایی نسبت خطر مرگ را به طور معنیداری بهبود میبخشد (HR 0.2، فاصله اطمینان 95% 0.06–0.69، p=.01)1).
- پرتودرمانی خارجی: در 83% موارد استفاده شده است1).
- پرتون درمانی پروتونی: تطابق بالا با تومور و به حداقل رساندن دوز به بافت طبیعی. در ۸٪ موارد استفاده میشود1).
- پرتون درمانی با شدت مدوله شده / پرتون درمانی چرخشی با شدت مدوله شده: در ۶٪ موارد استفاده میشود. نمونهای از اجرا با ۶۰ گری در ۳۰ جلسه پرتون درمانی چرخشی با شدت مدوله شده و تأیید موقعیت با پرتون درمانی هدایتشده با تصویر وجود دارد2).
- براکی تراپی: در ۳٪ موارد استفاده میشود1).
برای تومورهای کوچک، پرتون درمانی به تنهایی نیز یک گزینه است.
عوارض دیررس پس از پرتون درمانی شامل رتینوپاتی ناشی از پرتو، نوروپاتی بینایی و اسکار قرنیه است که باید به آن توجه شود.
دارودرمانی (درمان سیستمیک)
Section titled “دارودرمانی (درمان سیستمیک)”اگرچه برای ملانوم متاستاتیک استفاده میشود، شواهد اختصاصی برای ملانوم اربیتال محدود است. در صورت تومور متاستاتیک، درمان با همکاری سایر بخشهای مرتبط با تومور اولیه (مانند پوست، انکولوژی داخلی) انجام میشود.
- مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی: نیولوماب (آنتیPD-1)، پمبرولیزوماب (آنتیPD-1)، ایپیلیموماب (آنتیCTLA-4).
- داروهای هدفمند مولکولی: مهارکنندههای BRAF و مهارکنندههای MEK.
گزارش موردی از بهبودی کامل در یک مورد نفوذ ملانوم یووهآ به اربیت (شامل متاستاز داخل شکمی) پس از ۹ دوره پمبرولیزوماب و عدم عود به مدت ۲ سال وجود دارد2).
Q
آیا بین انوکلئاسیون اربیتال و برداشت موضعی تفاوتی در بقا وجود دارد؟
A
تحلیل ۸۸ مورد از مرور متون نشان داد که تفاوت معنیداری در بقا و نرخ عود بین انوکلئاسیون اربیتال و برداشت موضعی وجود ندارد (p=.16)1). از سوی دیگر، افزودن پرتون درمانی کمکی به جراحی نسبت خطر مرگ را به طور معنیداری بهبود میبخشد (HR 0.2، p=.01). انتخاب روش جراحی با در نظر گرفتن محل تومور، اندازه و وضعیت عمومی بیمار انجام میشود.
6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری
Section titled “6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری”مکانیسم بروز ملانوم اولیه اربیت
Section titled “مکانیسم بروز ملانوم اولیه اربیت”ملانوم اولیه اربیت از ملانوسیتهای لپتومننژ یا اعصاب مژگانی، یا از کانونهای هتروتوپیک ملانوسیت در داخل اربیت منشأ میگیرد 1). ملانوسیتها سلولهایی با منشأ تاج عصبی هستند و میتوانند در مسیرهای مهاجرت جنینی (علاوه بر پوست، در مغز و دستگاه گوارش) نیز تومور ایجاد کنند. 60 تا 80 درصد ملانومهای پوستی به صورت دِ نوو و 20 تا 40 درصد در نتیجه تبدیل بدخیم خالهای خوشخیم ایجاد میشوند.
مکانیسم بروز ملانوم ثانویه اربیت
Section titled “مکانیسم بروز ملانوم ثانویه اربیت”- گسترش خارج صلبیه ملانوم یووهآ: تومور از صلبیه عبور کرده و به اربیت نفوذ میکند.
- تهاجم به لایه پروپریا در ملانوم ملتحمه: گسترش مستقیم تهاجم از ملتحمه به اربیت.
- متاستاز ملانوم پوستی دوردست: رسیدن به اربیت از طریق مسیر لنفاوی یا خونی.
پروفایل ژنتیکی
Section titled “پروفایل ژنتیکی”دو زیرگروه ژنتیکی برای ملانوم اولیه اربیت گزارش شده است 1).
- نوع ملانوم یووهآ: جهشهای GNAQ/GNA11/SF3B1. جهش کدون 209 در GNAQ/GNA11 در حداکثر 90% ملانومهای یووهآ یافت میشود و مسیر سیگنالینگ MAPK را فعال میکند. در ملانومهای اربیت خلفی شایعتر است.
- نوع ملانوم ملتحمه: جهشهای NRAS/TERTp. در ملانومهای اربیت قدامی (نزدیک ملتحمه) شایعتر است.
از نظر ارتباط با پیشآگهی، جهشهای SF3B1 و EIF1AX نشاندهنده پیشآگهی مطلوب هستند 1). از دست دادن بیان BAP-1 در ملانوم یووهآ با متاستاز مرتبط است، اما در ملانوم اولیه اربیت لزوماً با پیشآگهی بد همراه نیست 1).
Q
چه زیرگروههایی از پروفایل ژنتیکی ملانوم اربیت وجود دارد؟
A
دو گروه گزارش شده است: نوع ملانوم یووهآ (جهشهای GNAQ/GNA11/SF3B1) و نوع ملانوم ملتحمه (جهشهای NRAS/TERTp) 1). احتمال ارتباط بین موقعیت تومور در اربیت و ژنوتیپ مطرح شده است و انتظار میرود در آینده برای پیشبینی پاسخ به ایمونوتراپی قابل استفاده باشد.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)”اثربخشی و محدودیتهای مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی
Section titled “اثربخشی و محدودیتهای مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی”در مرور ادبیات توسط Adetunji و همکاران (2021)، اولین مورد استفاده از درمان ترکیبی ایپیلیموماب + نیولوماب برای ملانوم اولیه اربیت گزارش شد 1). پس از دو دوره درمان، مننژیت آسپتیک مرتبط با ایمنی و هپاتیت خودایمنی رخ داد که منجر به قطع درمان شد و اثری در کاهش تومور نداشت.
نرخ پاسخ به مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی در ملانوم یووهآ کمتر از ملانوم پوستی است. بار جهشی کم تومور یکی از دلایل احتمالی در نظر گرفته میشود 1).
از سوی دیگر، مواردی از بهبودی کامل با تجویز پمبرولیزوماب در بیماران مبتلا به ملانوم یووهآ با تهاجم اربیت (از جمله متاستاز داخل شکمی) گزارش شده است 2) و پیشبینی پاسخ به ایمونوتراپی با استفاده از آزمایش ژنتیکی به عنوان یک چالش آینده مطرح شده است 1).
پیشآگهی
Section titled “پیشآگهی”- ملانوم اولیه اربیت: میانگین بقای کلی 174 ماه، 36% متاستاز، 15% عود موضعی، 32% مرگ ناشی از متاستاز 1). شیوع متاستاز 5 ساله 38%.
- ملانوم ثانویه اربیت: میانگین بقا 24 ماه. ملانوم اولیه پوستی بدترین پیشآگهی را دارد.
- محلهای اصلی متاستاز: کبد و ریه شایعتر هستند.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469.
- Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786.
- Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.