Primär
Orbitales Melanom
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist ein Orbitamelanom?
Abschnitt betitelt „1. Was ist ein Orbitamelanom?“Das Orbitamelanom ist ein bösartiger Tumor, der von Melanozyten in der Orbita ausgeht. Es wird in primäre und sekundäre Formen unterteilt.
Sekundär
Definition : Orbitale Läsion durch Infiltration aus umliegendem Gewebe oder Fernmetastasierung.
Häufigkeit : Macht 5–20 % aller metastatischen Orbitatumoren aus. Metastatische Orbitatumoren machen 2–7 % aller Orbitatumoren aus.
Primärlokalisationen : Aderhaut 51 %, Bindehaut 17 %, Haut 12 %, Nasennebenhöhlen 3 %, Augenlid 2 %.
Die epidemiologischen Daten des primären orbitalen Melanoms sind wie folgt. Basierend auf einer gepoolten Analyse von 88 Fällen aus einer Literaturübersicht1).
- Durchschnittliches Erkrankungsalter: 45,1 Jahre (Spanne 5–91 Jahre, Median 45 Jahre)
- Geschlechterverhältnis: Männer 58 %, Frauen 42 % (kein signifikanter Unterschied)
- Ethnie: 95 % Kaukasier (nordeuropäischer Herkunft)
Das Diagnoseintervall des sekundären orbitalen Melanoms reicht von 0 Monaten bis zu 34 Jahren nach Bestätigung des primären Melanoms. Bei Erwachsenen kann auch das maligne Melanom der Haut eine primäre Quelle für orbitale Metastasen sein.
Q
Was ist der Unterschied zwischen primärem und sekundärem orbitalen Melanom?
A
Das primäre Melanom entsteht aus ektopischen Melanozyten in der Orbita und macht weniger als 1 % aller orbitalen Tumoren aus, was extrem selten ist. Das sekundäre Melanom entsteht durch Infiltration oder Fernmetastasen eines uvealen, konjunktivalen oder kutanen Melanoms und macht 5–20 % aller metastatischen orbitalen Tumoren aus. Die Prognose des sekundären Melanoms ist schlechter, mit einer medianen Überlebenszeit von 24 Monaten.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Die Häufigkeit der wichtigsten subjektiven Symptome ist unten aufgeführt (aus einer Literaturübersicht von 88 Fällen)1).
| Symptom | Häufigkeit |
|---|---|
| Einseitiger Exophthalmus | 73 % |
| Sehverschlechterung | 32 % |
| Doppelbilder (Diplopie) | 15 % |
| Schmerzen um die Augenhöhle | 14 % |
| Tastbarer Tumor | 9 % |
Weitere Symptome können Ptosis, Lidschwellung, relativer afferenter Pupillendefekt (RAPD) und Poliosis sein1).
Die Einschränkung der Augenbeweglichkeit durch orbitale Infiltration eines bösartigen Tumors schreitet relativ schnell voran.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)“Die bei der augenärztlichen Untersuchung zu beurteilenden Befunde und Tests sind wie folgt:
- Exophthalmus: Beurteilung mittels Hertel-Exophthalmometrie.
- Ptosis und Augenbewegungsstörungen: durch Kompression oder Infiltration des Tumors.
- Bindehautödem und Bindehautrötung: als entzündliche Veränderungen.
- Papillenödem: bei fortgeschrittenen Fällen mit Kompression des Sehnervs.
- Empfohlene Untersuchungen: Hertel-Exophthalmometrie, Farbsehtest, Augenmuskelbewegungen, Sehschärfe und Augeninnendruck, Vorder- und Hinterabschnittsuntersuchung, Gesichtsfelduntersuchung, optische Kohärenztomographie von Makula und Sehnerv.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Ursachen des primären orbitalen Melanoms
Abschnitt betitelt „Ursachen des primären orbitalen Melanoms“Das primäre orbitale Melanom entsteht aus der malignen Transformation ektopischer tiefer mesenchymaler neurotroper Melanozyten in der Orbita. Melanozyten stammen von der Neuralleiste ab und können außerhalb der Haut auch an anderen Orten der Neuralleisten-Zellmigration wie Gehirn und Gastrointestinaltrakt Tumore bilden.
Bei 90 % der primären Fälle liegen prädisponierende pigmentierte Läsionen vor1).
- Blauer Nävus : gutartige melanozytäre Vorläuferläsion in der Orbita. Histologisch in 42 % der Fälle nachweisbar1).
- Nävus Ota (okulokutane Melanose) : dermale Melanozytose im Augen- und Hautbereich.
- Orbitale Melanose : Zustand der Melanozytenhyperplasie in der Orbita.
Eine Literaturübersicht über 88 Fälle berichtet in 24 % der Fälle ein gleichzeitiges Vorliegen einer okulären Melanose oder eines Nävus Ota1).
Ursachen des sekundären orbitalen Melanoms
Abschnitt betitelt „Ursachen des sekundären orbitalen Melanoms“- Extrasklerale Ausbreitung des Aderhautmelanoms : häufigster primärer intraokularer bösartiger Tumor. 85–90 % aus der Aderhaut, 3–5 % aus der Iris, 5–8 % aus dem Ziliarkörper. Bei Durchbruch durch die Sklera und Infiltration der Orbita ist die Prognose schlecht.
- Orbitale Ausbreitung von Bindehaut- und Lidmelanomen : Infiltration der Lamina propria mit Erreichen der Orbita.
- Fernmetastasen des Hautmelanoms : lymphogene oder hämatogene Metastasierung in die Orbita.
Risikofaktoren für Hautmelanome
Abschnitt betitelt „Risikofaktoren für Hautmelanome“Zu den Risikofaktoren gehören Familienanamnese, UVA-Exposition, blaue Augen, rotes oder blondes Haar, helle Haut, viele Nävi und Immunsuppression.
Q
Erhöht ein Nävus Ota das Risiko für ein orbitales Melanom?
A
90 % der primären orbitalen Melanome weisen vorbestehende pigmentierte Läsionen auf, und der Naevus Ota (okulokutane Melanose) ist einer der typischen prädisponierenden Faktoren1). Allerdings werden nicht alle Naevi Ota maligne; die maligne Transformation ist selten. Eine regelmäßige Nachsorge durch augenärztliche Untersuchung ist wichtig.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Die endgültige Diagnose basiert auf Biopsie und pathologischer Untersuchung. Eine alleinige Bildgebung reicht nicht aus. Bei Patienten mit okulärer Melanose sollte eine Biopsie vermieden werden, um eine Aussaat zu verhindern.
Bildgebung
Abschnitt betitelt „Bildgebung“Ein Vergleich der CT- und MRT-Befunde ist unten dargestellt.
| Merkmal | CT | MRT |
|---|---|---|
| Morphologie | Gut abgegrenzte homogene Raumforderung | Anreicherung nach Gadolinium-Kontrastmittel |
| Signalcharakteristika | Nützlich zum Nachweis von Knochenzerstörung | Hohes Signal in T1, niedriges Signal in T2 (paramagnetische Eigenschaften von Melanin) |
| Grenzen | Kann mit einem gutartigen Tumor verwechselt werden | Aderhautmelanom zeigt ähnliches Signal |
In der MRT zeigt sich aufgrund der paramagnetischen Eigenschaften von Melanin ein hohes Signal in T1-gewichteten Aufnahmen (im Vergleich zum Glaskörper) und ein niedriges Signal in T2-gewichteten Aufnahmen (im Vergleich zum Glaskörper). Nach Gadolinium-Kontrastmittelgabe kommt es zu einer Anreicherung, und in fettunterdrückten Sequenzen steigt das Signal an.
Der Tumor wird innerhalb des Muskelkegels oder entlang der äußeren Augenmuskeln dargestellt und kann in die Orbitadecke, das retrobulbäre Fett und den Sinus cavernosus infiltrieren.
Histologische Untersuchung
Abschnitt betitelt „Histologische Untersuchung“Die Verteilung der histologischen Typen ist wie folgt.
- Melanom ohne nähere Angabe: 86,6 %, am häufigsten
- Epitheloidzelliger Typ: 8,5 %
- Spindelzelliger Typ B: 1,6 %
- Mischtyp (spindelzellig + epitheloid): 1,6 %
- Spindelzelliger Typ A / amelanotisch: je 0,8 %
Die zur Bestätigung verwendeten immunhistochemischen Färbungen sind S100, HMB-45 und Melan-A1). SOX-10 ist ebenfalls positiv1).
Blut- und systemische Untersuchungen
Abschnitt betitelt „Blut- und systemische Untersuchungen“- 5-S-Cysteinyldopa: Ein Blutspiegel über 10 nmol/l erhöht das Risiko einer systemischen Aussaat.
- PET/CT: Nützlich zur Suche nach systemischen Metastasen.
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“Aufgrund der scharfen Abgrenzung in der Bildgebung kann eine Verwechslung mit gutartigen Tumoren (Schwannom, fibröses Histiozytom, arteriovenöse Malformation, kavernöses Hämangiom) auftreten1). Die Abgrenzung zum orbitalen Melanozytom ist ebenfalls wichtig.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Chirurgie
Abschnitt betitelt „Chirurgie“Die Operation ist die Hauptstütze der Behandlung1). Zu den chirurgischen Optionen gehören die lokale Exzision (Exzision/Debulking) und die Exenteration der Augenhöhle.
Lokale Exzision
Indikation : Fälle, in denen der Tumor je nach Lage und Größe resektabel ist.
Merkmale : Funktion und Ästhetik können erhalten werden.
Ergebnisse : In einer Literaturübersicht von 88 Fällen wurde sie in 38% gewählt. Kein signifikanter Unterschied in Überleben und Rezidivrate im Vergleich zur Exenteration (p=.16)1).
Exenteration der Augenhöhle
Indikation : Wenn eine vollständige Resektion schwierig ist und keine Wirksamkeit einer adjuvanten Therapie zu erwarten ist.
Merkmale : Hohe Heilungsrate, aber mit erheblichen psychosozialen und funktionellen Beeinträchtigungen verbunden.
Ergebnisse : In einer Literaturübersicht von 88 Fällen wurde sie in 57% gewählt. Kein Unterschied im Überleben im Vergleich zur lokalen Exzision (p=.16)1).
Zu den Hauptkomplikationen der Exenteration gehören die Sinus-Orbita-Fistel (15/64 Fälle), Hauttransplantatversagen, chronische Sekretion und Liquorleck. Die Rekonstruktionsmethoden reichen von natürlicher Granulation bis zu freien Lappen. Die Rekonstruktion des geschlossenen Hohlraums mit einem Temporalismuskellappen ist nützlich zur Wiederherstellung des Orbitalvolumens und zur Verbesserung der Toleranz gegenüber adjuvanter Strahlentherapie2).
Strahlentherapie
Abschnitt betitelt „Strahlentherapie“Die Hinzunahme einer adjuvanten Strahlentherapie verbessert die Hazard Ratio für Tod signifikant im Vergleich zur alleinigen Operation (HR 0,2, 95%-Konfidenzintervall 0,06–0,69, p=.01)1).
- Externe Bestrahlung : Am häufigsten, bei 83% angewendet1).
- Protonentherapie: Hohe Konformität zum Tumor, Minimierung der Dosis auf normales Gewebe. Anwendung bei 8 %1).
- Intensitätsmodulierte Strahlentherapie / Rotationsintensitätsmodulierte Strahlentherapie: Anwendung bei 6 %. Beispiel einer Durchführung mit rotationsintensitätsmodulierter Strahlentherapie 60 Gy/30 Fraktionen und Positionsverifikation durch bildgeführte Strahlentherapie2).
- Brachytherapie: Anwendung bei 3 %1).
Bei kleinen Tumoren ist auch eine alleinige Strahlentherapie eine Option.
Zu den Spätkomplikationen nach Strahlentherapie gehören Strahlenretinopathie, Optikusneuropathie und Hornhautnarben, die beachtet werden müssen.
Medikamentöse Therapie (systemische Therapie)
Abschnitt betitelt „Medikamentöse Therapie (systemische Therapie)“Wird bei metastasiertem Melanom eingesetzt, aber die Evidenz spezifisch für Orbitamelanom ist begrenzt. Bei metastasierten Tumoren erfolgt die Behandlung in Zusammenarbeit mit anderen Fachabteilungen (Dermatologie, Onkologie usw.), die den Primärtumor behandeln.
- Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Nivolumab (Anti-PD-1-Antikörper), Pembrolizumab (Anti-PD-1-Antikörper), Ipilimumab (Anti-CTLA-4-Antikörper).
- Zielgerichtete Therapien: BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren.
Ein Fallbericht beschreibt eine vollständige Remission nach 9 Zyklen Pembrolizumab bei einem Patienten mit orbitaler Infiltration eines Uveamelanoms (einschließlich intraabdomineller Metastasen) und Rezidivfreiheit über 2 Jahre2).
Q
Gibt es einen Überlebensunterschied zwischen Orbitaeviszeration und lokaler Resektion?
A
Eine Analyse von 88 Fällen aus einer Literaturübersicht ergab keinen signifikanten Unterschied im Überleben oder der Rezidivrate zwischen Orbitaeviszeration und lokaler Resektion (p = 0,16)1). Andererseits verbessert die Hinzunahme einer adjuvanten Strahlentherapie zur Operation das Sterberisiko signifikant (HR 0,2, p = 0,01). Die Wahl des Verfahrens erfolgt unter Berücksichtigung von Tumorlokalisation, -größe und Allgemeinzustand.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“Entstehungsmechanismus des primären orbitalen Melanoms
Abschnitt betitelt „Entstehungsmechanismus des primären orbitalen Melanoms“Das primäre orbitale Melanom entsteht aus Melanozyten der Pia mater, der Ziliarnerven oder aus ektopischen Melanozytenherden in der Orbita 1). Melanozyten sind Zellen, die aus der Neuralleiste stammen und auch an anderen Migrationsorten (Gehirn, Gastrointestinaltrakt) Tumore bilden können. 60–80 % der kutanen Melanome entstehen de novo, 20–40 % durch maligne Transformation eines benignen Nävus.
Entstehungsmechanismus des sekundären orbitalen Melanoms
Abschnitt betitelt „Entstehungsmechanismus des sekundären orbitalen Melanoms“- Extrasklerale Ausbreitung des uvealen Melanoms: Der Tumor durchdringt die Sklera und infiltriert die Orbita.
- Lamina-propria-Infiltration des konjunktivalen Melanoms: Direkte Ausbreitung von der Konjunktiva in die Orbita.
- Metastase eines entfernten kutanen Melanoms: Erreichen der Orbita über lymphogene oder hämatogene Wege.
Genetisches Profil
Abschnitt betitelt „Genetisches Profil“Für das primäre orbitale Melanom wurden zwei genetische Untergruppen beschrieben 1).
- Uveales Melanom-Typ: GNAQ/GNA11/SF3B1-Mutationen. Die Codon-209-Mutation von GNAQ/GNA11 wird in bis zu 90 % der uvealen Melanome nachgewiesen und aktiviert den MAPK-Signalweg. Häufig bei posterioren orbitalen Melanomen.
- Konjunktivales Melanom-Typ: NRAS/TERTp-Mutationen. Häufig bei anterioren (nahe der Konjunktiva) orbitalen Melanomen.
Hinsichtlich der Prognose deuten SF3B1- und EIF1AX-Mutationen auf eine günstige Prognose hin 1). Der Verlust der BAP-1-Expression ist beim uvealen Melanom mit Metastasierung assoziiert, jedoch nicht unbedingt mit einer schlechten Prognose beim primären orbitalen Melanom 1).
Q
Welche Subtypen des genetischen Profils gibt es beim orbitalen Melanom?
A
Es wurden zwei Gruppen beschrieben: der uveale Melanom-Typ (GNAQ/GNA11/SF3B1-Mutationen) und der konjunktivale Melanom-Typ (NRAS/TERTp-Mutationen) 1). Es wird vermutet, dass die Position des Tumors in der Orbita mit dem Genotyp korrespondieren könnte, was zukünftig zur Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapie genutzt werden könnte.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Wirksamkeit und Grenzen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Abschnitt betitelt „Wirksamkeit und Grenzen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren“In einer Literaturübersicht von Adetunji et al. (2021) wurde der erste Einsatz einer Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab bei primärem orbitalem Melanom berichtet 1). Nach zwei Zyklen traten eine immunbedingte aseptische Meningitis und eine autoimmune Hepatitis auf, die zum Abbruch führten, und es wurde keine Tumorverkleinerung erzielt.
Die Ansprechrate auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist bei uvealem Melanom niedriger als bei kutanem Melanom. Eine niedrige Tumormutationslast wird als ein Faktor angesehen 1).
Andererseits wurde ein Fall einer vollständigen Remission bei einem Patienten mit orbitaler Invasion eines uvealen Melanoms (einschließlich intraabdomineller Metastasen) nach Pembrolizumab-Gabe berichtet 2), und die Vorhersage des Immuntherapie-Ansprechens durch Gentests wird als zukünftige Herausforderung genannt 1).
Prognose
Abschnitt betitelt „Prognose“- Primäres orbitales Melanom: Medianes Gesamtüberleben 174 Monate, 36 % mit Metastasen, 15 % mit Lokalrezidiv, 32 % sterben an Metastasen 1). 5-Jahres-Metastasenprävalenz 38 %.
- Sekundäres orbitales Melanom: Medianes Überleben 24 Monate. Kutanes Primärmelanom hat die schlechteste Prognose.
- Hauptmetastasierungsorte: Leber und Lunge am häufigsten.
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Adetunji MO, McGeehan B, Lee V, Maguire MG, Briceño CA.. Primary orbital melanoma: A report of a case and comprehensive review of the literature. Orbit. 2021;40(6):461-469. doi:10.1080/01676830.2020.1818265. PMID:32900269; PMCID:PMC7940462.
- Lalmand M, Gilis S, Raptos A, Simon A, Van Brussel S, Sasserath C.. Ten years’ blindness of the right eye: A rare presentation of an orbital melanoma. SAGE Open Med Case Rep. 2023;11:2050313X231173786. doi:10.1177/2050313x231173786. PMID:37284226; PMCID:PMC10240850.
- Yong LSS, Tong JY, Huang S, Selva D. Radiological Characteristics of Orbital Melanoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(2):195-196. PMID: 36867767.