فلبیت پاپی (واسکولیت پاپی)

نکات کلیدی در یک نگاه

فلبیت پاپی یک زیرگروه بالینی از انسداد ورید مرکزی شبکیه (CRVO) است و یک بیماری نادر در افراد جوان سالم ۲۰ تا ۳۵ ساله (شایع‌تر در زنان) می‌باشد.
شکایت اصلی کاهش دید حاد یک طرفه و تار شدن دید است، اما بینایی اغلب طبیعی یا نزدیک به طبیعی است، در تضاد با CRVO ایسکمیک.
یافته‌های مشخص شامل ادم پاپی عصب بینایی، گشاد شدن و پیچ‌خوردگی قابل توجه وریدهای شبکیه، و خونریزی‌های داخل شبکیه اطراف پاپی است و RAPD معمولاً منفی است.
علت بیشتر ایدیوپاتیک است، اما ارتباط با اختلالات انعقادی مانند جهش فاکتور V لیدن و ابتلا به کووید-۱۹ گزارش شده است.
کورتیکواستروئیدها درمان اصلی هستند، اما این بیماری ممکن است خودبه‌خود بهبود یابد و برتری درمان ثابت نشده است.
پیش‌آگهی عموماً خوب است و اغلب طی ۶ تا ۱۲ ماه خودبه‌خود消退 می‌کند، اما تا ۳۰٪ ممکن است به انسداد وریدی ایسکمیک پیشرفت کند و پیگیری منظم ضروری است.
در صورت تأیید اختلال انعقادی، همکاری با هماتولوژی مهم است.

۱. پاپیلوفلبیت چیست؟

پاپیلوفلبیت (Papillophlebitis) یک زیرگروه بالینی (نوع ناقص) انسداد ورید مرکزی شبکیه (CRVO) است که در بزرگسالان جوان سالم زیر ۴۵ سال رخ می‌دهد و نادر است^{1, 2)}. به آن «واسکولیت دیسک بینایی» نیز گفته می‌شود.

پاپیلیت بینایی (نوریت پاپی) در مقابل CRVO در میانسالی که با افزایش سن، فشار خون بالا و تصلب شرایین همراه است، در افراد جوان سالم ۲۰ تا ۳۵ ساله، به ویژه زنان، شایع‌تر است. هایره (۱۹۷۲) این بیماری را به دو نوع زیر طبقه‌بندی کرد:

نوع I (ادم پاپی)

ضایعه: عروق ناحیه لامینا کریبروزا قدامی

مکانیسم: استاز وریدی ناشی از التهاب غیراختصاصی

ویژگی: ادم پاپی غالب است. گزارش‌هایی از اثربخشی استروئیدها وجود دارد

نوع II (انسداد ورید مرکزی)

محل ضایعه: ناحیه سر عصب بینایی یا پشت صفحه کریبریفرم

مکانیسم: التهاب ورید مرکزی شبکیه

ویژگی‌ها: همراه با گشاد شدن ورید، پیچ خوردگی و خونریزی شبکیه. برخی گزارش‌ها حاکی از عدم پاسخ به استروئید است

Q تفاوت CRVO و پاپیلفلبیت چیست؟

CRVO بیشتر در افراد میانسال و مسن با عوامل خطر مانند فشار خون بالا، دیابت و تصلب شرایین دیده می‌شود و در نوع ایسکمیک، اختلال شدید بینایی شایع است. در مقابل، پاپیلفلبیت در جوانان سالم رخ می‌دهد، بینایی معمولاً نسبتاً حفظ می‌شود و بیماری با پیش‌آگهی خوب طی ۶ تا ۱۲ ماه خودبه‌خود消退 می‌یابد. با این حال، در CRVO جوانان، افتراق از پاپیلفلبیت مهم است و ممکن است نیاز به تجویز استروئید سیستمیک باشد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Central retinal vein occlusion in a young healthy COVID-19 patient: A case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020 Nov 16; 20:100992. Figure 1. PMCID: PMC7668173. License: CC BY.

A- عکسبرداری فوندوس چشم چپ نشان‌دهنده پیچ‌خوردگی و گشادگی تمام شاخه‌های ورید مرکزی شبکیه، خونریزی‌های نقطه‌ای، لکه‌ای و شعله‌ای در تمام چهار ربع، و ادم دیسک بینایی. B- توموگرافی انسجام نوری (OCT) ماکولا در محدوده طبیعی بود.

علائم ذهنی

کاهش دید یک طرفه و تار شدن دید: شروع حاد و بدون درد. بینایی معمولاً طبیعی یا نزدیک به طبیعی است، در تضاد با CRVO ایسکمیک.
مگس‌پران: ناشی از سلول‌های زجاجیه یا خونریزی ²⁾.
بزرگ شدن نقطه کور ماریوت: یافته مشخص در معاینه میدان بینایی.

یافته‌های بالینی

ادم پاپی (تورم دیسک بینایی): قرمزی و تورم قابل توجه همراه با ناواضح بودن مرز دیسک بینایی.
اتساع و پیچ‌خوردگی وریدهای شبکیه: اتساع قابل توجه وریدها در تمام ربع‌ها مشاهده می‌شود.
خونریزی داخل شبکیه: خونریزی‌هایی با شدت‌های مختلف که عمدتاً در اطراف دیسک بینایی متمرکز هستند^{1, 2)}.
لکه‌های پنبه‌ای (cotton-wool spots): انفارکتوس موضعی لایه فیبرهای عصبی ناشی از انسداد مویرگی¹⁾.
سلول‌های زجاجیه: یافته‌ای که نشان‌دهنده التهاب است.
RAPD منفی: نقص نسبی مردمک آوران معمولاً منفی است و یک نکته افتراقی مهم با CRVO ایسکمیک است. رفلکس نوری اغلب طبیعی است.
ادم ماکولا: در مقایسه با CRVO نادر است اما ممکن است رخ دهد^{1, 2)}.

3. علل و عوامل خطر

اتیولوژی اغلب ایدیوپاتیک فرض می‌شود، اما ارتباط با حالت‌های انعقادپذیری بالا گزارش شده است.

جدول زیر عوامل خطر اصلی و میزان همراهی با بیماری‌های سیستمیک را نشان می‌دهد.

عوامل خطر / بیماری‌های همراه	فراوانی / نکات ویژه
دیابت	۳ تا ۹٪
فشار خون بالا	۲۳ تا ۴۲٪
بیماری التهابی روده، پسوریازیس	مرتبط
بارداری، داروهای ضدبارداری خوراکی	مرتبط
ارتفاعات بالا، کم‌آبی بدن	مرتبط

ارتباط با اختلالات انعقادی ارثی نیز مهم است. شایع‌ترین اختلال انعقادی ارثی در اروپا، جهش فاکتور V لیدن (FVL) است که شیوع هتروزیگوت در یونان ۱۵٪ (بالاترین در اروپا) گزارش شده و مواردی از فلبیت پاپیلا در اثر ترکیب جهش‌های هتروزیگوت FVL و MTHFR-C677T گزارش شده است ²⁾.

ارتباط با کووید-۱۹ نیز مورد توجه قرار گرفته است. SARS-CoV-2 از طریق گیرنده ACE2 باعث آسیب اندوتلیال عروقی و فعال‌سازی سیستم انعقاد می‌شود. بیش از ۳۰٪ از بیماران مبتلا به کووید-۱۹ دچار رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی و شریانی می‌شوند و مواردی از فلبیت پاپیلا شش هفته پس از ابتلا گزارش شده است ¹⁾.

Q ویژگی‌های افراد مستعد ابتلا به فلبیت پاپی چیست؟

بیشتر در زنان جوان ۲۰ تا ۳۵ سال دیده می‌شود. اختلالات انعقادی (مانند جهش فاکتور V لیدن)، ابتلا به کووید-۱۹، و مصرف قرص‌های ضدبارداری خوراکی به عنوان عوامل خطر گزارش شده‌اند. همچنین ممکن است با بیماری‌های سیستمیک (فشار خون بالا، دیابت) همراه باشد.

۴. تشخیص و روش‌های آزمایش

فلبیت پاپی یک تشخیص افتراقی است و افتراق آن از بیماری‌های شایع در همین گروه سنی مانند ادم پاپی و نوریت اپتیک مهم است.

تصویربرداری تشخیصی

OCT (توموگرافی انسجام نوری): ناحیه ماکولا معمولاً طبیعی است (نقطه تمایز از CRVO) و ادم لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) را نشان می‌دهد. با این حال مواردی از ادم ماکولا نیز گزارش شده است ²⁾. OCT-آنژیوگرافی می‌تواند ادم پاپی و احتقان وریدی را تشخیص دهد ²⁾.
آنژیوگرافی فلورسئین (FA): فلورسانس مسدود شده ناشی از خونریزی داخل شبکیه، رنگ‌پذیری و نشت از دیسک بینایی و وریدهای شبکیه مشخصه است. در موارد درگیری واسکولیت پاپی، هیپرفلورسانس شدید پاپی مشاهده می‌شود. رنگ‌پذیری و نشت وریدی و نشت و رنگ‌پذیری دیررس از پاپی تأیید می‌شود ¹⁾.
MRI/CT مغز: برای رد سایر علل ادم دیسک بینایی انجام می‌شود. معمولاً طبیعی است.

آزمایش خون

برای تأیید تشخیص و جستجوی علت، آزمایش‌های زیر انجام می‌شود.

شمارش کامل خون (CBC)، الکترولیت‌های سرم
سیستم انعقاد: PT/INR، PTT، پروتئین C/S، آنتی‌ترومبین III
استعداد ترومبوتیک ارثی: جهش فاکتور V لیدن، جهش ژن پروترومبین (G20210A)
سطح هموسیستئین، ویتامین B6، اسید فولیک
مارکرهای خودایمنی (ANA، ANCA و غیره)
آزمایش COVID-19 (در صورت اپیدمی یا سابقه ابتلا)

تشخیص افتراقی

بیماری‌هایی که باید افتراق داده شوند عبارتند از:

انسداد ورید مرکزی شبکیه (CRVO): میانسالان و سالمندان با عوامل خطر. RAPD مثبت، یافته‌های ایسکمیک
نوروپاتی ایسکمیک قدامی بینایی غیرشریانی قریب‌الوقوع (NAION): افتراق بر اساس سن شروع، RAPD و یافته‌های FA
رتینوپاتی فشارخون بالا: وجود فشارخون سیستمیک
پاپیلوپاتی دیابتی: سابقه دیابت
پاپیلای عفونی: نشانگرهای عفونت
پاپی‌ادم یک‌طرفه ثانویه به افزایش فشار داخل جمجمه ایدیوپاتیک (IIH)
مننژیوم غلاف عصب بینایی، ضایعات اشغال‌کننده فضای کاسه چشم

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر، یک روش درمانی استاندارد مبتنی بر شواهد که به طور جهانی پذیرفته شده باشد، وجود ندارد.

کورتیکواستروئیدها درمان اصلی هستند و به دلیل احتمال درگیری واسکولیت استفاده می‌شوند. در نوع I مؤثر است، اما گزارش‌هایی از عدم تأثیر در نوع II وجود دارد. از آنجایی که این بیماری حتی بدون درمان نیز بهبود خودبه‌خودی نشان می‌دهد، شواهد واضحی مبنی بر برتری استروئیدها وجود ندارد. معمولاً درمان سیستمیک با استروئید فقط برای موارد شدید بالینی در نظر گرفته می‌شود.

Ntora و همکاران (2021) یک زن 22 ساله (با ترکیب هتروزیگوت FVL و هتروزیگوت MTHFR-C677T) را با متیل‌پردنیزولون خوراکی 50 میلی‌گرم در روز شروع و به تدریج کاهش دادند که پس از یک هفته بهبود یافته و پس از یک ماه کاملاً برطرف شد. بینایی و میدان بینایی پس از 6 ماه همچنان طبیعی باقی ماند²⁾.

سایر درمان‌ها مانند درمان ضد پلاکتی و ضد انعقادی نیز پیشنهاد شده‌اند اما اثربخشی آن‌ها ثابت نشده است.

در موارد ادم ماکولای شدید، تزریق داخل زجاجیه‌ای داروهای ضد VEGF ممکن است در نظر گرفته شود (تأیید نشده توسط FDA).

Insausti-García و همکاران (2022) یک مرد 40 ساله را که پس از ابتلا به COVID-19 دچار فلبیت پاپیلای عصب بینایی شده بود، در ابتدا با آسپرین خوراکی 100 میلی‌گرم در روز و قطره چشمی برومفناک 0.9 میلی‌گرم/میلی‌لیتر (دو بار در روز) درمان کردند. سپس به دلیل کاهش بینایی (20/200) ناشی از ادم ماکولا، ایمپلنت دگزامتازون با رهش پایدار داخل زجاجیه‌ای (Ozurdex) تزریق کردند که پس از دو هفته بینایی به 20/40 بهبود یافت¹⁾.

Q آیا بدون درمان خود به خود بهبود می‌یابد؟

این بیماری بدون درمان نیز بهبود خودبه‌خودی نشان می‌دهد و پیش‌آگهی عموماً خوب است و انتظار می‌رود طی ۶ تا ۱۲ ماه به طور خودبه‌خود برطرف شود. با این حال، تا ۳۰٪ خطر پیشرفت به انسداد ورید ایسکمیک وجود دارد، بنابراین پیگیری منظم چشم‌پزشکی ضروری است. برای جزئیات به بخش «روش‌های درمانی استاندارد» مراجعه کنید.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

پاتوفیزیولوژی فلبیت پاپی واضح نیست و تصور می‌شود مکانیسم بروز آن واحد نباشد.

فرضیه اصلی این است که التهاب ایدیوپاتیک سر عصب بینایی، ورید مرکزی شبکیه را فشرده کرده و باعث نارسایی ثانویه وریدی و خونریزی داخل شبکیه می‌شود. در نوع I طبقه‌بندی هایره، التهاب غیراختصاصی عروق ناحیه پیش‌غربالی و در نوع II، التهاب ورید مرکزی شبکیه در ناحیه سر عصب بینایی یا پس‌غربالی به عنوان مکانیسم فرض شده است.

مکانیسم بروز مرتبط با کووید-۱۹ شامل آبشار زیر است که پیشنهاد شده است¹⁾.

اتصال SARS-CoV-2 به گیرنده ACE2
آسیب اندوتلیال عروقی → اختلال عملکرد اندوتلیال
انقباض عروق، ایسکمی، ادم بافتی، حالت انعقادپذیری بالا
طوفان سیتوکینی (CRP، IL-2، IL-6، IL-7، TNF و غیره)
سندرم پاسخ التهابی سیستمیک → فعال شدن آبشار انعقادی → حالت انعقادپذیری بالا

الگوی اختلال انعقادی مرتبط با کووید-۱۹ (CAC) با افزایش D-دایمر و فیبرینوژن همزمان با نشانگرهای التهابی مشخص می‌شود¹⁾.

نقش اختلالات انعقادی ارثی نیز گزارش شده است. تصور می‌شود که ترکیب هتروزیگوت FVL و هتروزیگوت MTHFR-C677T می‌تواند باعث عدم تعادل انعقادی شده و به بروز فلبیت پاپیلاری کمک کند²⁾. جهش MTHFR-C677T در حالت هموزیگوت می‌تواند باعث هیپرهموسیستئینمی و حالت انعقادپذیری بیش از حد شود، اما در حالت هتروزیگوت ممکن است هیپرهموسیستئینمی رخ ندهد.

Q چرا در افراد جوان رخ می‌دهد؟

مکانیسم بروز بیماری منفرد نیست، اما تصور می‌شود که التهاب سر عصب بینایی باعث فشردگی ورید مرکزی شبکیه می‌شود. در افراد جوان، از آنجایی که عوامل خطر CRVO در میانسالی مانند فشار خون بالا و تصلب شرایین وجود ندارد، اختلالات انعقادی (عوامل ارثی) و التهاب پس از عفونت (مانند COVID-19) به عنوان عوامل محرک نسبتاً مهم هستند.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

فلبیت پاپیلاری پس از ابتلا به کووید-۱۹

اینشتاوستی-گارسیا و همکاران (۲۰۲۲) موردی از یک مرد ۴۰ ساله را گزارش کردند که ۶ هفته پس از ابتلا به کووید-۱۹ دچار فلبیت پاپیلاری شد¹⁾. آزمایش‌ها افزایش نشانگرهای انعقادی و التهابی را نشان داد: D-دایمر ۶۷۲ میکروگرم در لیتر (طبیعی <۴۶۰)، فیبرینوژن ۴۵۱ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (طبیعی ۲۰۰-۴۰۰)، و CRP ۰.۸۹۸ میلی‌گرم در دسی‌لیتر (طبیعی <۰.۵۰۰). تمام عوامل ترومبوفیلی ارثی طبیعی بودند. دو هفته پس از تزریق ایمپلنت داخل زجاجیه‌ای دگزامتازون (Ozurdex)، بینایی از ۲۰/۲۰۰ به ۲۰/۴۰ بهبود یافت. بهبود سریع با دگزامتازون ممکن است از فرضیه التهابی حمایت کند.

موارد همراه با اختلالات انعقادی ارثی

نتورا و همکاران (۲۰۲۱) اولین گزارش جهانی از یک مورد فلبیت پاپیلاری را در یک زن ۲۲ ساله با ترکیب هتروزیگوت FVL و هتروزیگوت MTHFR-C677T ارائه کردند²⁾. با متیل‌پردنیزولون خوراکی به تنهایی بهبودی کامل حاصل شد. غربالگری ژنتیکی به عنوان یک آیتم جستجوی مهم در تشخیص فلبیت پاپیلاری نشان داده شد. مشاوره هماتولوژی برای پیشگیری از عوارض آینده ضروری تلقی می‌شود.

8. منابع

Insausti-García A, Reche-Sainz JA, Ruiz-Arranz C, et al. Papillophlebitis in a COVID-19 patient: inflammation and hypercoagulable state. Eur J Ophthalmol. 2022;32(1):NP168-NP172.
Ntora E, Dalianis G, Terzidou C. Papillophlebitis associated with coexisting heterozygous mutations of Factor V Leiden and methylenetetrahydrofolate reductase enzyme (C677T). Cureus. 2021;13(5):e15081.
Abdel Jalil S, Amer R. The Spectrum of Papillophlebitis. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(10):2515-2520. PMID: 38842197.