Papillite venosa (vasculite papillare)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• La flebite papillare è un sottotipo clinico di occlusione della vena centrale della retina (CRVO) e si verifica raramente in giovani adulti sani di età compresa tra 20 e 35 anni (più comune nelle donne).
• I sintomi principali sono una riduzione acuta e unilaterale della vista e visione offuscata, ma l’acuità visiva è spesso normale o quasi normale, a differenza della CRVO ischemica.
• I segni caratteristici includono edema del disco ottico, marcata dilatazione e tortuosità delle vene retiniche ed emorragie retiniche peripapillari; il difetto pupillare afferente relativo (RAPD) è solitamente negativo.
• L’eziologia è spesso idiopatica, ma sono state riportate anomalie della coagulazione come la mutazione del fattore V di Leiden e un’associazione con il COVID-19.
• I corticosteroidi sono il trattamento principale, ma poiché è una malattia che può migliorare spontaneamente, la superiorità del trattamento non è stabilita.
• La prognosi è generalmente buona, con risoluzione spontanea spesso entro 6-12 mesi, ma fino al 30% può progredire verso un’occlusione venosa ischemica, rendendo necessario un monitoraggio regolare.
• In caso di anomalia della coagulazione confermata, è importante la collaborazione con un ematologo.

1. Cos’è la papilloflebite?

La papilloflebite (Papillophlebitis) è un sottotipo clinico (forma incompleta) dell’occlusione della vena centrale della retina (CRVO), una malattia rara che si verifica in giovani adulti sani di età inferiore ai 45 anni^{1, 2)}. È anche chiamata «vasculite del disco ottico».

Mentre la CRVO nelle persone di mezza età è legata all’invecchiamento, all’ipertensione e all’arteriosclerosi, la papilloflebite è caratteristica dei giovani adulti sani di età compresa tra 20 e 35 anni, in particolare delle donne. Hayreh (1972) ha classificato questa malattia nei seguenti due tipi.

Tipo I (edema papillare)

Lesione: vasi della lamina cribrosa anteriore

Meccanismo: stasi venosa dovuta a infiammazione aspecifica

Caratteristiche: edema papillare predominante. Esistono segnalazioni di efficacia degli steroidi.

Tipo II (occlusione venosa centrale)

Lesione : Testa del nervo ottico o regione della lamina cribrosa posteriore

Meccanismo : Infiammazione della vena centrale della retina

Caratteristiche : Dilatazione venosa, tortuosità ed emorragie retiniche. Alcuni rapporti indicano inefficacia degli steroidi

Q Qual è la differenza tra CRVO e papilloflebite?

A

La CRVO si verifica spesso in persone di mezza età o anziane con fattori di rischio come ipertensione, diabete e arteriosclerosi, e il tipo ischemico causa facilmente gravi deficit visivi. D’altra parte, la papilloflebite si manifesta in giovani sani, la vista è spesso relativamente preservata ed è una malattia a prognosi favorevole che si risolve spontaneamente in 6-12 mesi. Tuttavia, nei giovani con CRVO è importante la diagnosi differenziale con la papilloflebite e può essere necessaria una terapia steroidea sistemica.

2. Principali sintomi e segni clinici

papilloflebite fundus maculare oct

Central retinal vein occlusion in a young healthy COVID-19 patient: A case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2020 Nov 16; 20:100992. Figure 1. PMCID: PMC7668173. License: CC BY.

A- Fotografia del fondo dell’occhio sinistro che mostra tortuosità e dilatazione di tutti i rami della vena centrale della retina, emorragie puntiformi, a macchia e a fiamma in tutti e quattro i quadranti, e edema del disco ottico. B- La tomografia a coerenza ottica (OCT) della macula era nei limiti della norma.

Sintomi soggettivi

• Perdita della vista unilaterale e visione offuscata : Insorgenza acuta, indolore. L’acuità visiva è solitamente normale o quasi normale, in contrasto con la CRVO ischemica.
• Miodesopsie : causate da cellule vitreali ed emorragie ²⁾.
• Ingrandimento del punto cieco di Mariotte : Reperto caratteristico confermato all’esame del campo visivo.

Reperti clinici

• Edema della papilla ottica: arrossamento e gonfiore marcati, margini papillari sfumati.
• Dilatazione e tortuosità delle vene retiniche: evidente congestione venosa in tutti i quadranti.
• Emorragie retiniche: emorragie di vario grado concentrate intorno alla papilla^{1, 2)}.
• Macchie cotonose (cotton-wool spots): infarto localizzato dello strato delle fibre nervose da occlusione capillare¹⁾.
• Cellule vitreali: reperto suggestivo di infiammazione.
• RAPD negativo : il difetto pupillare afferente relativo è solitamente negativo, un importante punto di differenziazione dalla CRVO ischemica. Il riflesso fotomotore è spesso normale.
• Edema maculare : raro rispetto alla CRVO ma possibile ^{1, 2)}.

3. Cause e fattori di rischio

L’eziologia è spesso considerata idiopatica, ma è stata riportata un’associazione con stati di ipercoagulabilità del sangue.

La tabella seguente mostra i principali fattori di rischio e i tassi di comorbidità sistemiche.

Fattori di rischio / comorbidità	Frequenza / note particolari
Diabete	3–9%
Ipertensione	23–42%
Malattie infiammatorie intestinali, psoriasi	Associato
Gravidanza, contraccettivi orali	Associato
Alta quota, disidratazione	Associato

Anche l’associazione con disturbi ereditari della coagulazione è importante. La mutazione del fattore V di Leiden (FVL), il più comune disturbo ereditario di ipercoagulabilità in Europa, ha un’alta prevalenza eterozigote del 15% in Grecia (la più alta in Europa), e sono stati riportati casi di papilloflebite dovuti alla combinazione di mutazioni eterozigoti FVL e MTHFR-C677T ²⁾.

Anche l’associazione con COVID-19 sta attirando l’attenzione. Il SARS-CoV-2 causa danno endoteliale vascolare attraverso il recettore ACE2 e attiva il sistema della coagulazione. Si riporta che oltre il 30% dei pazienti con COVID-19 sviluppa eventi tromboembolici venosi e arteriosi, e sono stati segnalati casi di papilloflebite 6 settimane dopo l’infezione ¹⁾.

Prevenzione e cura quotidiana

Se in giovane età si avverte un calo visivo inspiegabile o la comparsa di miodesopsie (corpi mobili), consultare tempestivamente un oculista. Se viene scoperta un’anomalia della coagulazione, è importante proseguire il follow-up in collaborazione con un ematologo. È stato riportato che la dieta mediterranea (ricca di nutrienti antinfiammatori e antiossidanti) ha un effetto positivo sul processo di coagulazione ²⁾.

Q Quali sono le caratteristiche delle persone soggette a flebite papillare?

A

Colpisce prevalentemente giovani donne di età compresa tra 20 e 35 anni. Disturbi della coagulazione (come la mutazione del fattore V di Leiden), postumi di infezione da COVID-19 e uso di contraccettivi orali sono riportati come fattori di rischio. In alcuni casi sono presenti anche malattie sistemiche (ipertensione, diabete).

4. Metodi di diagnosi e esame

La papillite venosa è una diagnosi di esclusione, ed è importante differenziarla da malattie comuni nella stessa fascia d’età, come la papilla congestizia e la neurite ottica.

Esami di imaging

• OCT (tomografia a coerenza ottica) : La macula è spesso normale (punto di differenziazione dalla CRVO), mostrando edema dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL). Tuttavia, sono stati riportati anche casi di edema maculare ²⁾. L’OCT-angiografia può rilevare l’edema papillare e la stasi venosa ²⁾.
• Angiografia con fluoresceina (FA) : Caratterizzata da fluorescenza mascherata a causa di emorragie retiniche, impregnazione e perdita della papilla ottica e delle vene retiniche. Nei casi con coinvolgimento di vasculite papillare, si osserva una marcata iperfluorescenza papillare. Verificare l’impregnazione e la perdita venosa, nonché la perdita e l’impregnazione tardiva della papilla ¹⁾.
• Risonanza magnetica/TAC cranica : Eseguita per escludere altre cause di edema della papilla ottica. Di solito normale.

Esami del sangue

Per confermare la diagnosi e ricercare la causa, vengono eseguiti i seguenti esami.

• Emocromo completo (CBC), elettroliti sierici
• Coagulazione: PT/INR, PTT, proteina C/S, antitrombina III
• Trombofilia ereditaria: mutazione del fattore V Leiden, mutazione del gene della protrombina (G20210A)
• Livello di omocisteina, vitamina B6, acido folico
• Marcatori autoimmuni (ANA, ANCA, ecc.)
• Test COVID-19 (in periodo epidemico o con anamnesi di infezione)

Diagnosi differenziale

Le malattie da differenziare includono le seguenti.

• Occlusione della vena centrale della retina (OVCR) : età media o avanzata, fattori di rischio presenti. RAPD positivo, segni di ischemia
• Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION) imminente : differenziazione per età di insorgenza, RAPD e reperti angiografici con fluoresceina
• Retinopatia ipertensiva : presenza di ipertensione sistemica
• Papillopatia diabetica : storia di diabete
• Papillite infettiva: marcatori di infezione
• Papilla da stasi monolaterale secondaria a ipertensione endocranica idiopatica (IIH)
• Meningioma della guaina del nervo ottico, lesione occupante spazio orbitaria

5. Trattamento standard

Attualmente non esiste un trattamento universalmente accettato basato sull’evidenza.

I corticosteroidi sono il trattamento principale, utilizzati per il sospetto coinvolgimento di vasculite. Efficaci nel tipo I ma non nel tipo II secondo alcuni rapporti. Poiché la malattia può regredire spontaneamente senza trattamento, non ci sono prove chiare della superiorità degli steroidi. Clinicamente, la terapia steroidea sistemica viene spesso presa in considerazione solo per i casi gravi.

Ntora et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 22 anni (eterozigote per FVL e MTHFR-C677T) trattata con metilprednisolone orale 50 mg/die, con successiva riduzione graduale. Dopo una settimana si è osservato un miglioramento dei segni, dopo un mese una completa risoluzione. L’acuità visiva e il campo visivo sono rimasti normali dopo sei mesi²⁾.

Come altri trattamenti sono stati proposti anche la terapia antiaggregante e anticoagulante, ma la loro efficacia non è stata dimostrata.

In caso di edema maculare grave, può essere presa in considerazione l’iniezione intravitreale di anti-VEGF (non approvato dalla FDA).

Insausti-García et al. (2022) hanno trattato un uomo di 40 anni con papillite dopo infezione da COVID-19 inizialmente con aspirina 100 mg/die per via orale e bromfenac 0,9 mg/mL collirio (2 volte al giorno). Successivamente, per la riduzione dell’acuità visiva (20/200) dovuta a edema maculare, è stato iniettato un impianto intravitreale di desametasone a rilascio prolungato (Ozurdex) e dopo due settimane l’acuità visiva è migliorata a 20/40¹⁾.

Avvertenze nel trattamento

Fino al 30% dei pazienti può progredire verso un’occlusione venosa ischemica, pertanto sono essenziali esami oculistici regolari anche durante l’osservazione senza trattamento. In caso di edema maculare o ischemia, è necessario un intervento tempestivo. Con l’uso prolungato di steroidi, occorre prestare attenzione anche all’aumento della pressione intraoculare, alla cataratta e alle complicanze sistemiche.

Q Guarisce da solo senza trattamento?

A

È una malattia che può migliorare spontaneamente senza trattamento e la prognosi è generalmente buona, con una regressione spontanea prevista in 6-12 mesi. Tuttavia, fino al 30% dei casi presenta un rischio di progressione verso l’occlusione venosa ischemica, quindi è indispensabile un follow-up oftalmologico regolare. Vedere la sezione «Trattamento standard» per i dettagli.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La fisiopatologia della papillite venosa non è chiara e si ritiene che il meccanismo non sia unico.

L’ipotesi principale è che un’infiammazione idiopatica della testa del nervo ottico comprima la vena centrale della retina, causando insufficienza venosa secondaria ed emorragie retiniche. Nella classificazione di Hayreh, il tipo I coinvolge un’infiammazione aspecifica dei vasi della lamina cribrosa anteriore, mentre il tipo II coinvolge un’infiammazione della vena centrale della retina a livello della testa del nervo ottico o della lamina cribrosa posteriore.

Meccanismi correlati al COVID-19: è stata proposta la seguente cascata ¹⁾.

1. Il SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE2
2. Danno endoteliale → disfunzione endoteliale
3. Vasocostrizione, ischemia, edema tissutale, stato di ipercoagulabilità
4. Tempesta citochinica (CRP, IL-2, IL-6, IL-7, TNF, ecc.)
5. Sindrome da risposta infiammatoria sistemica → attivazione della cascata coagulativa → stato di ipercoagulabilità

Il pattern della coagulopatia associata a COVID-19 (CAC) è caratterizzato dall’aumento del D-dimero e del fibrinogeno in parallelo ai marcatori infiammatori¹⁾.

Coinvolgimento di anomalie della coagulazione ereditarie è stato riportato. La combinazione di eterozigosi per FVL ed eterozigosi per MTHFR-C677T può causare uno squilibrio della coagulazione e contribuire allo sviluppo di flebite papillare²⁾. La mutazione MTHFR-C677T, quando omozigote, può causare iperomocisteinemia e contribuire a uno stato di ipercoagulabilità, ma la sola eterozigosi potrebbe non portare a iperomocisteinemia.

Q Perché si manifesta nei giovani?

A

Il meccanismo non è unico, ma si ipotizza che l’infiammazione della testa del nervo ottico comprima la vena centrale della retina. Nei giovani, in assenza di fattori di rischio per CRVO come ipertensione e arteriosclerosi tipici dell’età media, le anomalie della coagulazione (fattori ereditari) e l’infiammazione post-infettiva (come COVID-19) diventano fattori scatenanti relativamente importanti.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Ai pazienti: si prega di leggere attentamente

Il seguente contenuto è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Papilloflebite post-COVID-19

Insausti-García et al. (2022) hanno riportato il caso di un uomo di 40 anni che ha sviluppato papilloflebite 6 settimane dopo l’infezione da COVID-19¹⁾. Gli esami hanno mostrato un aumento dei marcatori di coagulazione e infiammazione: D-dimero 672 μg/L (normale <460), fibrinogeno 451 mg/dL (normale 200-400), CRP 0,898 mg/dL (normale <0,500). Tutte le trombofilie ereditarie erano normali. Due settimane dopo l’iniezione intravitreale di un impianto di desametasone (Ozurdex), l’acuità visiva è migliorata da 20/200 a 20/40. Il rapido miglioramento con desametasone potrebbe supportare l’ipotesi infiammatoria.

Casi associati ad anomalie ereditarie della coagulazione

Ntora et al. (2021) hanno riportato il primo caso mondiale di papilloflebite in una donna di 22 anni associata a una combinazione di eterozigosi per FVL e mutazione eterozigote MTHFR-C677T²⁾. La remissione completa è stata ottenuta con solo metilprednisolone orale. Lo screening genetico si è rivelato un importante elemento di ricerca nella diagnosi della papilloflebite. La consultazione ematologica è considerata essenziale per prevenire future complicanze.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Insausti-García A, Reche-Sainz JA, Ruiz-Arranz C, et al. Papillophlebitis in a COVID-19 patient: inflammation and hypercoagulable state. Eur J Ophthalmol. 2022;32(1):NP168-NP172.

2. Ntora E, Dalianis G, Terzidou C. Papillophlebitis associated with coexisting heterozygous mutations of Factor V Leiden and methylenetetrahydrofolate reductase enzyme (C677T). Cureus. 2021;13(5):e15081.

3. Abdel Jalil S, Amer R. The Spectrum of Papillophlebitis. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(10):2515-2520. PMID: 38842197.