La malattia di moyamoya (MMD) è una malattia cerebrovascolare occlusiva cronica caratterizzata da stenosi e occlusione progressiva delle parti terminali delle arterie carotidi interne, delle arterie cerebrali anteriori e delle arterie cerebrali medie prossimali bilateralmente. I vasi collaterali anomali visibili all’angiografia cerebrale assomigliano al fumo di tabacco (moyamoya), da cui il nome della malattia.
Anche in presenza di reperti angiografici simili, quando sono presenti malattie di base come sindrome di Down, anemia falciforme, lupus eritematoso sistemico (LES), neurofibromatosi tipo 1 (NF1) o talassemia, si distingue tra malattia di moyamoya e sindrome di moyamoya (MMS)3).
L’incidenza è più alta in Giappone e Corea. In Giappone l’incidenza è di 0,54 per 100.000 persone, circa 10 volte superiore a quella del Nord America e dell’Europa. Negli Stati Uniti è stata riportata un’incidenza di 0,57 per 100.000. Il rapporto maschi-femmine è di 1:1,8, con un picco di prevalenza negli adolescenti maschi e nelle donne intorno ai 20 anni. I casi familiari rappresentano il 12,1% in Giappone e circa il 4% in Nord America.
Esiste una forte associazione con la trisomia 21 (sindrome di Down) e la prevalenza di MMD può essere fino a 26 volte superiore rispetto alla popolazione generale.
La malattia di moyamoya si riferisce a una stenosi progressiva bilaterale del sistema dell’arteria carotide interna senza malattia di base. Reperti angiografici simili associati a specifiche malattie di base come sindrome di Down, anemia falciforme, LES, ecc. sono chiamati sindrome di moyamoya e vengono distinti3). La strategia terapeutica e la prognosi possono variare a seconda della presenza o meno di una malattia di base.
I sintomi oculari non sono costanti, ma sono stati riportati i seguenti sintomi.
Amaurosi fugace
Meccanismo di insorgenza: dovuto a occlusione circolatoria del sistema carotideo interno. Tromboembolia e ipoperfusione sono i meccanismi di base.
Caratteristiche: perdita della vista indolore parossistica e ricorrente. È un segno importante di patologia vascolare intracranica.
Occlusione dell'arteria centrale della retina
Macchia rosso ciliegia: lesione rossa caratteristica al centro della fovea.
Angiografia retinica con fluoresceina (FFA): può confermare un ritardo di riempimento dell’arteria retinica.
Particolarità nella MMD: Le anomalie dei vasi retinici sono rare a causa dello sviluppo di circoli collaterali attraverso l’arteria carotide esterna. L’occlusione avviene spesso distalmente alla biforcazione dell’arteria oftalmica.
Sindrome da ischemia oculare
Meccanismo: L’ischemia cronica della retina e della coroide porta a un’eccessiva produzione di VEGF. Si formano neovasi nell’iride e nell’angolo iridocorneale.
Glaucoma neovascolare (NVG): Provoca un glaucoma ad angolo chiuso.
Tendenza all’ipotonia: A causa della ridotta produzione di umore acqueo per ipoperfusione del corpo ciliare, può verificarsi un’ipotonia relativa. Può essere associata anche a uveite anteriore.
Sindrome di Morning Glory
Definizione: Malformazione congenita del nervo ottico caratterizzata da un allargamento a imbuto dell’escavazione della papilla ottica, alterazioni pigmentate peripapillari e tessuto gliale centrale.
Associazione con MMD: È accompagnata da un decorso anomalo dei vasi retinici, e un’anomalia dello sviluppo vascolare embrionale potrebbe essere alla base dell’associazione con MMD. È necessaria l’esclusione di anomalie vascolari intracraniche mediante MRA.
Altri reperti includono opacità corneali bilaterali e cecità completa riportati in pazienti con MMS associata a displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD)4). Inoltre, all’angiografia OCT, è stato osservato un aumento del complesso vascolare superficiale (SVC) negli occhi con shunt secondario a MMD, che scompare dopo intervento di bypass STA-MCA.
Nella MMD, anche se l’arteria carotide interna è occlusa, si sviluppa una circolazione collaterale attraverso l’arteria carotide esterna, quindi il flusso sanguigno verso l’arteria oftalmica è relativamente ben mantenuto. Inoltre, l’occlusione avviene spesso distalmente alla biforcazione dell’arteria oftalmica. Pertanto, le anomalie dei vasi retinici sono considerate rare rispetto alla CRAO dovuta ad altre cause.
L’eziologia della MMD è in gran parte sconosciuta ed è considerata multifattoriale.
VEGF, bFGF e TGF-β1 sono rilevati e promuovono la proliferazione della muscolatura liscia nell’intima vascolare, causando stenosi. Le citochine infiammatorie come IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IL-6 e IL-1 possono attivare la trascrizione di RNF2132).
È noto che si associa alle seguenti malattie.
| Malattia | Note |
|---|---|
| Trisomia 21 (sindrome di Down) | Prevalenza di MMD fino a 26 volte superiore rispetto alla popolazione generale |
| Anemia falciforme | Tasso di complicanza MMS del 20-30% |
| LES | Contesto immunologico |
| NF1 (neurofibromatosi di tipo 1) | — |
| Displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD) | Mutazione del gene SMARCAL1. Sono stati riportati casi di opacità corneale bilaterale e cecità4) |
| Sclerosi multipla (SM) | Sono stati riportati casi di coesistenza con MMS2) |
Si ipotizzano anomalie dello sviluppo vascolare associate alla trisomia 21 e un background immunologico, ma il meccanismo dettagliato non è ancora chiaro. La prevalenza raggiungerebbe fino a 26 volte quella della popolazione generale, ed è importante sospettare attivamente MMS quando compaiono sintomi neurologici in pazienti con sindrome di Down.
Per la diagnosi clinica di MMD sono necessari i seguenti tre elementi:
I casi unilaterali sono considerati ‘sospetti’, ma spesso progrediscono controlateralmente entro pochi anni. Nella revisione delle linee guida giapponesi, anche i casi unilaterali possono essere diagnosticati come MMD.
| Esame | Caratteristiche |
|---|---|
| DSA (angiografia digitale a sottrazione) | Gold standard. Utilizzato anche per la pianificazione chirurgica |
| ARM | Non invasivo. Segnalati sensibilità 69,2%, specificità 93,3%3) |
| Angio-TC | Alta sensibilità e specificità. Utile nella valutazione d’emergenza3) |
| Doppler transcranico (TCD) | Bassa sensibilità diagnostica ma alta specificità, utilizzato nella valutazione preoperatoria3) |
| RM di parete vascolare (vw-RM) | Valuta ispessimento e potenziamento della parete vascolare. Utile per la diagnosi differenziale con la vasculite2) |
La diagnosi differenziale dell’OIS richiede la distinzione dalla retinopatia diabetica e dall’occlusione della vena centrale della retina (OVCR).
Non esiste un trattamento curativo e non c’è modo di invertire la stenosi intracranica.
È l’unica opzione efficace per il MMD di tipo ischemico. Senza intervento chirurgico, il rischio di ictus a un anno raggiunge il 32%, mentre con la chirurgia può essere ridotto a meno del 5% sia a uno che a cinque anni 3). Un ritardo chirurgico superiore a due mesi dopo la diagnosi aumenta il rischio di infarto preoperatorio, in particolare nei bambini di età inferiore a 6 anni 3).
Bypass diretto
Anastomosi STA-MCA : Anastomosi diretta tra l’arteria temporale superficiale (STA) e l’arteria cerebrale media (MCA).
Superiorità negli adulti : Negli adulti è riportata come superiore al bypass indiretto 3). Ha un effetto rapido e ci si aspetta un aumento del flusso sanguigno immediatamente dopo l’intervento.
Bypass indiretto
EDAS (encefalo-duro-arterio-sinangiosi) : Messa a contatto della STA con la superficie cerebrale per favorire la neovascolarizzazione 3).
EMAS (encefalo-mio-arterio-sinangiosi) : Posizionamento del muscolo temporale sulla superficie corticale 3).
Pial sinangiosi (pial synangiosis) : sutura dell’arteria temporale superficiale (STA) alla pia madre 3).
Trapanazione a fori multipli (MBHT) : eseguibile bilateralmente in un unico tempo 5). Utilizzata frequentemente nei bambini.
Il trattamento della sindrome da ischemia oculare si basa sul trattamento della malattia di base (stenosi carotidea) ed è indispensabile la collaborazione con neurologi e neurochirurghi. In caso di glaucoma neovascolare, è necessario il controllo della pressione intraoculare.
Il trattamento della malattia di base è prioritario. Nella SIOD, il controllo dell’ipertensione e della dislipidemia e gli antipiastrinici sono il cardine del trattamento 4).
Esistono il bypass diretto (anastomosi STA-MCA) e il bypass indiretto (EDAS, EMAS, sinangiosi piale, fori di trapano multipli, ecc.). Il bypass diretto è considerato più rapido e migliore negli adulti, mentre il bypass indiretto è più utilizzato nei bambini 3). Entrambi riducono significativamente il rischio di ictus rispetto all’assenza di intervento.
L’ispessimento intimale dovuto alla migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce nell’intima della porzione distale dell’arteria carotide interna restringe il lume arterioso 3). Dal punto di vista immunologico, sono stati osservati depositi di IgG, IgM e C3 e infiltrazione di macrofagi e linfociti T nella parete vascolare 2).
L’ipotesi del doppio colpo (double hit hypothesis) propone che l’angiopatia si sviluppi dalla combinazione di una predisposizione genetica (mutazione RNF213, ecc.) e di fattori ambientali come infezione, risposta immunitaria e danno endoteliale indotto dal flusso sanguigno (stress da taglio) 2).
In risposta all’ischemia progressiva, si sviluppano vasi moyamoya alla base del cervello, ma sono fragili e comportano un rischio emorragico. Negli adulti, il tipo emorragico è più frequente che nei bambini.
Canavero et al. (2025) hanno riportato due casi di comorbidità tra MMD e SM, suggerendo il coinvolgimento di RNF213 nella differenziazione degli oligodendrociti e nella demielinizzazione, e hanno proposto un meccanismo patogenetico comune di attivazione sinergica della trascrizione di RNF213 da parte delle citochine infiammatorie 2).
Confrontando le fotografie retiniche di pazienti con MMD e gruppi di controllo, sono in fase di sviluppo algoritmi di deep learning che utilizzano le fotografie retiniche come biomarcatori della MMD. Si prevede un’applicazione per lo screening precoce non invasivo tramite fotografia retinica.
Negli occhi con shunt secondario a MMD è stato rilevato un aumento del complesso vascolare superficiale (SVC), scomparso dopo intervento di bypass STA-MCA. È in studio la sua utilità come indicatore di valutazione del flusso sanguigno cerebrale postoperatorio.
Santoto et al. (2022) hanno riportato nuove mutazioni missenso (p.Phe4120Leu, p.Ser4118Cys, p.Glu4867Lys) in tre famiglie europee5). Queste sono associate a MMA sintomatica con disfunzione epatica, lesioni vascolari extracraniche e sintomi cutanei, rivelando una diversità fenotipica negli europei.
L’alta espressione di RNF213 in pazienti con SM familiare e le segnalazioni di mutazioni patogene suggeriscono l’ipotesi di meccanismi comuni che coinvolgono vie infiammatorie e disturbi dell’unità neurovascolare2). Questa scoperta potrebbe fornire nuovi spunti per la diagnosi e il trattamento dei casi di comorbilità tra MMA e SM.
