他克莫司滴眼液(塔利姆斯®0.1%)
儿童过敏性结膜炎
1. 什么是儿童过敏性结膜炎?
Section titled “1. 什么是儿童过敏性结膜炎?”过敏性结膜疾病(ACD)被定义为“以I型过敏反应为主的结膜炎症性疾病,伴有由抗原引起的自觉症状和他觉表现” 1)。当致病抗原进入结膜囊并溶解在泪液中时,它会侵入结膜组织,与IgE结合,并通过受体刺激肥大细胞。结果,包括组胺在内的化学介质被释放,作用于血管和感觉神经末梢,引起瘙痒、结膜充血和水肿。仅具有过敏体质并不能诊断为ACD,只有当自觉症状和结膜的炎症性变化同时存在时才能诊断为ACD 1)。
儿童患病率约为20%,近年来有进一步增加和低龄化趋势。2017年全国流行病学调查(日本眼科过敏研究会)显示,ACD总体患病率达48.7%,较1993年调查估计的15-20%大幅增加1)。按疾病分类的患病率报告为:杉树和柏树引起的SAC 37.4%、PAC 14.0%、其他SAC 8.0%、AKC 5.3%、VKC 1.2%、GPC 0.6%1)。ACD总体在40岁左右达到高峰,在10多岁也有一个小高峰。SAC从儿童期起患病率随年龄增长而上升,地区上与杉树花粉飞散量相关,在首都圈和中部地区较高1)。
ACD分为四种类型。有无增殖性变化、是否合并特应性皮炎、有无机械刺激是分类的轴心。
| 病型 | 增殖性变化 | 特应性皮炎 | 机械刺激 | 特征 |
|---|---|---|---|---|
| 季节性过敏性结膜炎(SAC) | 无 | 不限 | 无 | 花粉为主因。每年同一时期发病。 |
| 常年性过敏性结膜炎(PAC) | 无 | 不限 | 无 | 室内灰尘和螨虫为主因。常年发病。 |
| 特应性角结膜炎(AKC) | 无至有 | 有 | 无 | 合并面部AD。慢性,结膜纤维化。 |
| 春季角结膜炎(VKC) | 有 | 常合并 | 无 | 好发于学龄男童。巨大乳头和角膜损伤。 |
| 巨乳头性结膜炎(GPC) | 有 | 不限 | 有 | 由隐形眼镜、义眼或缝线引起 |
**季节性过敏性结膜炎(SAC)**以花粉症为代表。发病与杉树、柏树等花粉播散季节一致,鼻炎症状合并率高达65~70%1)。患病率:杉树、柏树引起的SAC为37.4%,其他SAC为8.0%1)。
**常年性过敏性结膜炎(PAC)**以屋尘和螨虫为主要抗原,症状持续无季节性。患病率为14.0%1)。
**春季角结膜炎(VKC)**是一种增生性ACD,好发于10岁左右的男孩,常合并特应性皮炎。患病率虽低(1.2%),但属于重症型,可引起盾形溃疡等严重角膜并发症1)。细分为眼睑型(铺路石样巨大乳头增生)、角膜缘型(堤防样隆起、Trantas斑)和混合型。
**特应性角结膜炎(AKC)**是一种伴有面部特应性皮炎的慢性ACD,患病率为5.3%1)。易伴发结膜纤维化、角膜新生血管和混浊,加重期可出现巨大乳头1)。
**巨乳头性结膜炎(GPC)**由隐形眼镜、义眼、手术缝线等机械刺激与过敏性炎症共同引起。乳头直径≥1mm,属于最重症型,患病率为0.6%1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”眼痒是ACD最具特征性的症状。这是由于组胺刺激感觉神经末梢引起的。儿童可能不会说“痒”,而会用“磨得慌”、“眼睛不对劲”等其他表达方式1)。
- 眼分泌物: 量少,白色至半透明,呈拉丝状粘稠。与细菌性分泌物不同,因中性粒细胞少而保持白色。
- 异物感: 多因大量结膜乳头在眨眼时接触角膜引起1)。
- 流泪: 反射性流泪。
- 眼痛、畏光、视力下降:这些症状见于伴有角膜病变的重症病例,并与疾病严重程度相关1)。
他觉所见与临床评估标准1)
Section titled “他觉所见与临床评估标准1)”指南对眼睑结膜、球结膜、角膜缘和角膜各部位制定了严重程度评估标准。
| 所见 | 轻度(+) | 中度(++) | 重度(+++) |
|---|---|---|---|
| 睑结膜充血 | 数根血管扩张 | 多数血管扩张 | 无法分辨单个血管 |
| 睑结膜乳头 | 直径0.1~0.2mm | 直径0.3~0.5mm | 直径0.6mm以上 |
| 巨大乳头(≥1mm) | 乳头扁平 | 上眼睑结膜隆起范围小于1/2 | 隆起范围≥1/2 |
| 结膜滤泡 | 1~9个 | 10~19个 | 20个以上 |
| 球结膜水肿 | 部分性 | 弥漫性轻度水肿 | 泡状水肿 |
| Trantas斑 | 1-4个 | 5-8个 | 9个以上 |
| 角膜上皮病变 | 点状表层角膜炎 | 脱屑样点状表层角膜炎 | 盾形溃疡/上皮糜烂 |
春季角结膜炎的特征性表现
Section titled “春季角结膜炎的特征性表现”春季角结膜炎在加重期可见上眼睑结膜出现铺路石样巨大乳头增生。在角膜缘型中,可见角膜缘堤防样隆起和Trantas斑。角膜并发症主要由结膜释放的嗜酸性粒细胞源性细胞毒性物质(如MBP)引起的上皮损伤所致。可进展为点状表层角膜病变→角膜糜烂→持续性角膜上皮缺损→盾形溃疡→角膜斑块1)。盾形溃疡常伴有角膜斑块,难治且需长期治疗。重症病例可出现睁眼困难和视力下降。严重的角膜缘型炎症后可能残留假性老年环1)。
特应性角结膜炎的特征
Section titled “特应性角结膜炎的特征”合并特应性皮炎引起的眼睑炎,可见Hertoghe征和Dennie-Morgan征。慢性病例可出现结膜囊缩短和睑球粘连1)。有时可见黄色黏性眼部分泌物1)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”致病抗原1)
Section titled “致病抗原1)”| 病型 | 主要致病抗原 |
|---|---|
| SAC | 日本柳杉/柏树(春季)、鸭茅等禾本科(初夏)、豚草/艾蒿(秋季) |
| PAC | 屋尘、螨虫、霉菌、宠物皮屑 |
| VKC | 屋尘和螨虫常见。常对多种抗原过敏。 |
| AKC | 对多种抗原致敏。有特应性体质背景。 |
| GPC | 隐形眼镜材料/沉积物、义眼、暴露的缝线。 |
泪液中骨膜素浓度升高已被报道与VKC/AKC的病理相关1)。
- 特应性体质/家族史:支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎的家族史会增加风险。
- 揉眼习惯:慢性揉眼是圆锥角膜的危险因素。
- 环境因素:空气污染和干燥环境可能加重ACD。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”诊断标准1)
Section titled “诊断标准1)”诊断分三步进行。
- 临床诊断(仅A):存在ACD特有的临床症状。
- 临床确诊(A+B):临床症状 + I型过敏体质(泪液中总IgE阳性、血清抗原特异性IgE阳性或皮肤反应阳性)。
- 确诊(A+B+C 或 A+C):在上述基础上,结膜刮取物中嗜酸性粒细胞阳性。
临床症状的特异性如下1):
| 特异性 | 自觉症状 | 他觉所见 |
|---|---|---|
| 重度 | 重度眼瘙痒 | 巨大乳头、角膜缘增生、盾形溃疡 |
| 中度 | 中度眼瘙痒 | 结膜水肿、结膜滤泡、乳头增生、角膜糜烂 |
| 轻度 | 眼部分泌物、流泪、异物感 | 结膜充血、点状角膜炎 |
- 结膜刮片嗜酸性粒细胞检测: Hansel染色或Giemsa染色,即使发现1个阳性细胞也可确诊。
- 泪液总IgE抗体测定(Allerwatch®): 免疫层析法。报道灵敏度73.6%,特异度100%1)。
- 血清抗原特异性IgE抗体检测:有助于确定致敏原。PAC试剂盒(螨虫、屋尘、柳杉、扁柏、鸭茅等)可在医保范围内使用1)。
- 结膜激发试验:通过滴入已知抗原溶液来确认结膜炎发作的方法。无医保覆盖,标准液也未市售1)。
各疾病的主要诊断依据1)
Section titled “各疾病的主要诊断依据1)”| 疾病 | 主要诊断依据 |
|---|---|
| SAC | 季节性、眼痒、鼻炎症状、血清IgE、结膜滤泡 |
| PAC | 常年性、眼痒、眼分泌物、结膜嗜酸性粒细胞 |
| AKC | 特应性皮炎、眼分泌物、角膜病变、泪液IgE、结膜囊缩短 |
| VKC | 巨大乳头、角膜缘增生、盾形溃疡、角膜斑块 |
| GPC | 佩戴隐形眼镜、乳头增生、眼痒 |
鉴别诊断1)
Section titled “鉴别诊断1)”- 病毒性结膜炎: 急性发作、多为单眼、耳前淋巴结肿大。使用腺病毒快速诊断试剂盒进行鉴别。
- 细菌性结膜炎: 黏液脓性、黄色至黄绿色眼部分泌物。无结膜滤泡。
- 衣原体结膜炎: 以下眼睑结膜巨大滤泡为特征。
- 结膜滤泡症:多见于儿童。下眼睑结膜粟粒大小透明滤泡,无自觉症状。
- 干眼症:通过BUT缩短诊断。常与ACD合并。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗基本原则
Section titled “治疗基本原则”寻找并避免致敏抗原最为重要。药物治疗是核心,所有类型的首选药物均为抗过敏滴眼液1)。根据严重程度联合使用类固醇滴眼液,对于难治性重症病例(VKC、AKC)则使用免疫抑制剂滴眼液1)。
抗过敏滴眼液1)
Section titled “抗过敏滴眼液1)”包括介质释放抑制剂和H1受体拮抗剂两类。
| 类别 | 通用名 | 商品名 | 浓度 |
|---|---|---|---|
| 介质释放抑制剂 | 吡嘧司特钾 | 阿乐迈®滴眼液 | 0.1% |
| 介质释放抑制剂 | 曲尼司特 | 利喘平®滴眼液 | 0.5% |
| 介质释放抑制剂 | 伊布司特 | 凯达斯®滴眼液 | 0.01% |
| 介质释放抑制剂 | 阿西他扎诺司特水合物 | 泽普林®滴眼液 | 0.1% |
| H1受体拮抗剂 | 酮替芬富马酸盐 | 扎迪腾®滴眼液 | 0.05% |
| H1受体拮抗剂 | 左卡巴斯汀盐酸盐 | 立复汀®滴眼液 | 0.025% |
| H1受体拮抗剂 | 奥洛他定盐酸盐 | 帕坦洛®滴眼液 | 0.1% |
| H1受体拮抗剂 | 依匹斯汀盐酸盐 | 爱丽洁®滴眼液 / 爱丽洁®LX滴眼液 | 0.05% / 0.1% |
初始治疗(SAC)
Section titled “初始治疗(SAC)”在花粉飞散预测日期前约2周,或症状刚开始出现时,开始使用抗过敏滴眼液,可减轻飞散高峰期的症状1)。如果鼻炎症状严重,可联合使用口服抗过敏药物(但仅针对ACD时,口服药无医保适用)1)。
类固醇滴眼液
Section titled “类固醇滴眼液”当抗过敏滴眼液效果不佳时,根据严重程度联合使用相应效力的类固醇滴眼液1)。对于SAC/PAC,类固醇滴眼液的使用被“弱推荐”(证据等级B),对于VKC则“强推荐”(证据等级B)1)。
主要类固醇滴眼液1):
- 高效力:倍他米松磷酸钠0.1%、地塞米松0.1%
- 中低效价:氟米龙0.02%、0.05%、0.1%;地塞米松间磺基苯甲酸钠0.05%、0.1%
儿童使用类固醇滴眼液的注意事项
儿童使用类固醇滴眼液更容易导致眼压升高,可能引起急性高眼压1)。需要定期测量眼压(至少每月一次)1)。高效价类固醇(如倍他米松)使症状缓解后,患者容易自行停药,导致病情加重,形成恶性循环。尤其需要注意10岁以上的儿童,因为他们开始自行管理滴眼。口服类固醇时,疗程应控制在1~2周,并与内科或儿科协作1)。建议避免对10岁以下儿童进行类固醇混悬液结膜下注射1)。
免疫抑制滴眼液1)
Section titled “免疫抑制滴眼液1)”使用两种对春季角结膜炎有保险覆盖的药物。
环孢素滴眼液(帕必洛克迷你®0.1%)
两种药物的主要副作用是滴眼时的刺激感。需注意疱疹性角膜炎和MRSA感染,合并特应性皮炎的患者尤其需要留意。
VKC按严重程度的治疗流程1)
Section titled “VKC按严重程度的治疗流程1)”采用阶梯式方法加强和调整治疗。
- 轻度: 仅使用抗过敏滴眼液。
- 中度及以上: 抗过敏滴眼液加用免疫抑制剂滴眼液。
- 重度(两种药物不足): 再加用类固醇滴眼液。根据症状考虑口服类固醇、眼睑结膜下注射或手术治疗。
- 改善后: 将类固醇滴眼液换为低效价,逐渐减量至停药。用抗过敏和免疫抑制剂两种药物控制。
- 缓解期(主动治疗): 免疫抑制剂滴眼液从每日2次逐步减至每日1次,再减至每周2次,维持剂量继续使用1)。
对于结膜增殖性变化,环孢素联合类固醇在CQ6中被“弱推荐”(证据C)。他克莫司联合类固醇在CQ9中也被“弱推荐”(证据C)1)。
外科治疗1)
Section titled “外科治疗1)”- 结膜乳头切除:适用于药物治疗无效且角膜上皮病变恶化的病例。由于免疫抑制滴眼液的普及,需要手术的病例已大幅减少。术后仍需继续使用免疫抑制滴眼液和抗过敏滴眼液,以防止复发。
- 角膜斑块切除:进行外科刮除。最好在病情稳定后进行。与盾形溃疡相关的角膜斑块,如果术后不继续免疫抑制治疗,容易复发。
- 盾形溃疡的处理:对于盾形溃疡本身,首先优先药物治疗(加强免疫抑制滴眼液、加用类固醇)。对于难治性病例,刮除、治疗性软性隐形眼镜佩戴和羊膜移植也是可选方案1)。
辅助治疗与长期管理
Section titled “辅助治疗与长期管理”用冷敷袋冷却眼睑皮肤(冷敷)虽然起效不快,但安全且有用。也推荐使用人工泪液稀释抗原,最好使用不含防腐剂的制剂1)。
长期管理的理念:春季角结膜炎在学龄期反复发作和缓解。需要根据症状变化调整滴眼液,并在发作前积极预防(主动治疗)以防止症状恶化。多数患者在青春期后自然缓解,但特应性角结膜炎可能持续至成年。合并特应性皮炎时,应与皮肤科协作,持续进行面部保湿和皮炎控制。
对依从性的考虑:儿童滴眼液的依从性离不开家长的支持。滴眼时的刺激感(尤其是免疫抑制滴眼液)可能导致自行停药,因此需要适当的说明和措施。解释滴眼液的种类和次数,并指导家长在家中观察要点(眼压升高的征兆如头痛、虹视、雾视等)。
对感染的注意:使用类固醇或免疫抑制剂时,需特别注意特应性皮炎患者眼表的MRSA携带/感染、疱疹诱发、卡波西水痘样疹。根据类固醇的效力和使用时间调整随访频率,一旦出现感染迹象,迅速改用抗菌药或抗病毒药。
所有过敏性结膜疾病中,抗过敏滴眼液(如奥洛他定、依匹斯汀等H1受体拮抗剂,或吡嘧司特等介质释放抑制剂)是治疗的基础。对于中度以上的春季角结膜炎,加用免疫抑制滴眼液,特别是儿童重症病例,他克莫司0.1%滴眼液(塔利莫斯®)应作为首选1)。类固醇滴眼液有效,但儿童眼压升高风险高,因此推荐仅在免疫抑制滴眼液无法控制时加用。
儿童使用类固醇滴眼液容易导致眼压升高,可能引起急性高眼压1)。至少需要每月测量一次眼压。使用高效价类固醇后症状缓解时,患者可能自行停药,导致反复加重的恶性循环。尤其是10岁以后自行滴眼药的患者,此风险更高。还需注意类固醇诱发的感染(MRSA、疱疹),务必在眼科医生管理下使用。
6. 病理生理学
Section titled “6. 病理生理学”I型过敏反应机制
Section titled “I型过敏反应机制”以I型过敏反应(IgE介导)为主。近年来,过敏性炎症被视为包括先天免疫和获得性免疫的“2型炎症”1)。
炎症通过以下步骤进展1):
- 上皮屏障障碍:过敏原损伤结膜上皮细胞。
- 2型炎症起始细胞因子产生: 结膜上皮产生IL-33和TSLP。
- 先天免疫激活: IL-33直接激活ILC-2、肥大细胞和嗜碱性粒细胞,诱导非抗原特异性的过敏性炎症。
- 获得性免疫激活: IL-33/TSLP激活树突状细胞,诱导Th2细胞分化。
- IgE产生和效应反应: Th2细胞产生IL-4(B细胞IgE类别转换)、IL-5(嗜酸性粒细胞激活)和IL-13(上皮黏蛋白产生增加)。
- 速发相反应: 再次接触过敏原→IgE交联→肥大细胞脱颗粒→释放组胺、白三烯和前列腺素→充血、水肿和瘙痒。
- 慢性炎症(VKC/AKC): 淋巴细胞慢性激活→嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润→Th2细胞因子和趋化因子上调→成纤维细胞持续增殖性改变。
春季角结膜炎的角膜损伤机制
Section titled “春季角结膜炎的角膜损伤机制”结膜释放的嗜酸性粒细胞源性细胞毒性物质(如MBP:主要碱性蛋白)会损伤角膜上皮。可能从点状表层角膜病变进展为角膜糜烂、盾形溃疡和角膜斑块1)。
致病抗原与上皮屏障1)
Section titled “致病抗原与上皮屏障1)”特应性角结膜炎的病理生理
Section titled “特应性角结膜炎的病理生理”除I型过敏反应外,以T细胞、巨噬细胞和树突状细胞浸润为特征的IV型(迟发型)超敏反应也参与其中。慢性揉眼导致的机械性损伤和慢性炎症共同增加了圆锥角膜的风险。AKC患者报告有角膜知觉减退和结膜杯状细胞密度降低,病程倾向于慢性进行性。在使用免疫抑制滴眼液或类固醇期间,需特别注意MRSA携带/感染以及疱疹的诱发。
流行病学背景:增加的因素
Section titled “流行病学背景:增加的因素”近年来ACD患病率增加的因素包括:空气污染(PM2.5、黄沙等)导致杉树花粉抗原量增加、环境变化导致花粉飞散量波动、城市化导致过敏体质增加、感染性疾病机会减少(卫生假说)等1)。
按疾病分类的患病率(2017年调查)年龄分布显示以下趋势1):
- ACD总体:40多岁最多,10多岁也有小高峰
- SAC:小児から年齢とともに有病率が上昇
- VKC:20代に最多。学童期に発症し思春期以降に軽快するケースが多い
- 地域性:首都圏・中部地方でSACの有病率が高い(スギ花粉飛散量と相関)1)
小児期からのアレルギー性疾患の発症・重症化予防には、早期からの適切な抗原回避と抗アレルギー薬による症状コントロールが重要である。
季節性アレルギー性結膜炎では、花粉飛散予測日の約2週間前から抗アレルギー点眼薬を開始する「初期治療」が有効であり、飛散ピーク時の症状が軽減される1)。花粉防御用眼鏡の着用や、花粉飛散量の多い日の外出を控えるなどのセルフケアも重要である。帰宅後は洗顔を行い、洗眼には防腐剤を含まない人工涙液を使用する。水道水による頻回洗眼は角膜上皮を傷めるため避ける。
7. 参考文献
Section titled “7. 参考文献”- 日本眼科アレルギー学会診療ガイドライン作成委員会. アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン(第3版). 日眼会誌. 2021;125:741-785.
- Wu K, Yang Y. A Bibliometric Study on Research Trends and Characteristics of Pediatric Allergic Conjunctivitis. J Asthma Allergy. 2025;18:1297-1309. PMID: 41000436.
- Mahoney MJ, Bekibele R, Notermann SL, Reuter TG, Borman-Shoap EC. Pediatric Conjunctivitis: A Review of Clinical Manifestations, Diagnosis, and Management. Children (Basel). 2023;10(5). PMID: 37238356.