Bệnh thần kinh thị giác do tacrolimus

Những điểm chính trong nháy mắt

Bệnh thần kinh thị giác do tacrolimus (TON) là một rối loạn thần kinh thị giác hiếm gặp do tacrolimus, một chất ức chế calcineurin được sử dụng sau ghép tạng đặc.
Thường biểu hiện dưới dạng giảm thị lực hai mắt, không đau, cấp tính đến bán cấp.
Vì có thể xảy ra ngay cả khi nồng độ tacrolimus trong huyết thanh nằm trong khoảng điều trị, nên việc theo dõi nồng độ trong máu không thể ngăn ngừa được.
Thời điểm khởi phát dao động từ 2 tháng đến 10 năm sau khi bắt đầu tacrolimus, trung vị là vài tháng¹⁾.
Dấu hiệu ở đĩa thị giác rất đa dạng: bình thường, phù nề hoặc nhợt nhạt; chẩn đoán dựa vào loại trừ.
Điều trị cơ bản là ngừng tacrolimus hoặc chuyển sang thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng một nửa số ca có thể cải thiện thị lực¹⁾.
Phát hiện và can thiệp sớm là rất quan trọng để ngăn ngừa mất thị lực không hồi phục.

1. Bệnh thần kinh thị giác do tacrolimus là gì?

Tacrolimus (FK506) là một chất ức chế calcineurin phosphatase được sản xuất từ Streptomyces tsukubensis²⁾. Nó ức chế chức năng tế bào T và tổng hợp cytokine, interleukin, được sử dụng rộng rãi để ngăn ngừa thải ghép sau ghép tạng đặc và điều trị các bệnh tự miễn (như nhược cơ, viêm loét đại tràng, viêm thận lupus). Tên thương mại tại Nhật Bản là Prograf và Graceptor.

Bệnh thần kinh thị giác do Tacrolimus (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) là một biến chứng hiếm gặp, với chỉ khoảng 16 trường hợp được báo cáo trong y văn tính đến năm 2022 ²⁾. Một nghiên cứu hồi cứu trên 65 ca hội chẩn nhãn khoa ở bệnh nhân sau ghép phổi đã xác định TON ở 3 trường hợp (4,6%), cho thấy tần suất có thể cao hơn so với ước tính trước đây ¹⁾.

Thời điểm khởi phát dao động từ 2 tháng đến 10 năm sau khi bắt đầu dùng tacrolimus, với trung vị là vài tháng ¹⁾. Báo cáo ca bệnh đầu tiên về TON là ở một nam giới 58 tuổi sau ghép gan do Brazis và cộng sự (2000) thực hiện.

Các tác dụng phụ về mắt của tacrolimus ngoài TON bao gồm giảm tiết nước mắt, lông mi mọc ngược, viêm võng mạc do cytomegalovirus, mù vỏ não và bệnh hoàng điểm.

Q Bệnh thần kinh thị giác do Tacrolimus xảy ra thường xuyên như thế nào?

Mặc dù rất hiếm với khoảng 16 trường hợp được báo cáo trong y văn, một nghiên cứu đã báo cáo xác định TON ở 3 trong số 65 ca hội chẩn (4,6%) sau ghép phổi ¹⁾, cho thấy tỷ lệ mắc thực tế có thể đã bị đánh giá thấp.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Giảm thị lực: Giảm thị lực hai mắt, không đau, khởi phát cấp tính đến bán cấp là điển hình. Mức độ từ nhẹ đến không có cảm nhận ánh sáng (NLP).
Kiểu khởi phát: Thường là hai mắt, nhưng ban đầu có thể một mắt và tiến triển thành hai mắt trong vài ngày đến vài tuần. Hiếm khi chỉ một mắt.
Rối loạn sắc giác (dyschromatopsia): Có thể xảy ra trước hoặc đồng thời với giảm thị lực¹⁾.
Tốc độ tiến triển: Giảm thị lực thường xảy ra trong vài ngày đến vài tháng, nhưng một số trường hợp tiến triển chậm trong hơn một năm.

Dấu hiệu lâm sàng

Kết quả khám đĩa thị: Bình thường, phù nề, nhợt nhạt và đa dạng. Phù gai thị có thể kèm hoặc không kèm xuất huyết quanh gai thị.
Báo cáo phù gai thị nặng: Hussein và cộng sự (2022) báo cáo trường hợp phù gai thị lớn nhất từng được báo cáo ở một nam giới 60 tuổi sau ghép tim, với độ dày trung bình lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) trên chụp cắt lớp quang học (OCT) là 442 μm (mắt phải) và 330 μm (mắt trái)²⁾. Kèm theo xuất huyết quanh gai thị.
Bất thường thị trường: Đa dạng như khuyết thị trường mũi trên và dưới, giảm độ nhạy toàn bộ, bán manh thái dương hai bên và ám điểm trung tâm. Trong trường hợp Hussein, biểu hiện thu hẹp thị trường và mở rộng điểm mù tương ứng với phù gai thị, tương tự như kết quả của phù gai thị (papilledema)²⁾.
RAPD (khiếm khuyết đồng tử hướng tâm tương đối): Dương tính ở các trường hợp có chênh lệch giữa hai mắt.
Kết quả OCT: Giai đoạn cấp tính, tăng độ dày RNFL (phù nề); giai đoạn mạn tính, mỏng đi (teo)^1,2). Trong trường hợp Hussein, 12 tháng sau khi chuyển sang cyclosporine, độ dày RNFL giảm từ 442 μm xuống 62 μm (mắt phải)²⁾.
Kiểm tra thị lực màu sắc: Đã báo cáo giảm đáng kể ở kiểm tra thị lực màu sắc Hardy-Rand-Rittler 0/12 (cả hai mắt) và kiểm tra Ishihara 1,5/14 (mắt phải) và 11,5/14 (mắt trái)¹⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Chất gây ra TON chính là tacrolimus (thuốc ức chế calcineurin). Các yếu tố nguy cơ sau đây đã được xác định.

Đa hình gen ABCB1 (MDR1): Có thể làm tăng tính thấm của tacrolimus vào hệ thần kinh trung ương (CNS), làm tăng tính nhạy cảm ¹⁾.
Bệnh ghép chống chủ (GVHD): Làm tăng tính thấm của tacrolimus vào CNS do phá vỡ hàng rào máu não tạm thời. GVHD làm giảm độ thanh thải tacrolimus 20% do rối loạn chức năng gan và 40% do tổn thương thận cấp (AKI) ¹⁾.
Tổn thương thận cấp (AKI): AKI tạm thời được quan sát thấy trước hoặc sau khi xuất hiện triệu chứng thị giác ở cả ba trường hợp, cho thấy mối liên quan giữa tăng creatinine và khởi phát TON (mối quan hệ nhân quả chưa rõ) ¹⁾.
Nhiễm trùng phá vỡ hàng rào máu não: Như viêm màng não do VZV có thể làm tăng tính thấm của tacrolimus vào CNS ¹⁾.
Thời gian điều trị: Sử dụng càng lâu, nguy cơ càng cao. Tuy nhiên, có trường hợp khởi phát chỉ sau 2 tháng, nên thời gian một mình không thể dự đoán được.
Rối loạn đường bài tiết qua mật: Tacrolimus chủ yếu được bài tiết qua mật, do đó ở bệnh nhân có bệnh đường mật cần cân nhắc thuốc ức chế miễn dịch thay thế.

Nồng độ trong máu không phải là yếu tố dự báo khởi phát. Đã có báo cáo nhiều trường hợp khởi phát ngay cả trong khoảng điều trị mục tiêu (5–20 ng/mL), như Ascaso 2,6 ng/mL, Kessler 3,4 ng/mL, Shao 13,9 ng/mL, v.v. Do thời gian bán hủy dao động từ 3,5 đến 40,5 giờ, nồng độ huyết tương có thể không phản ánh chính xác gánh nặng cơ thể thực tế¹⁾.

Q Bệnh thần kinh thị giác có thể xảy ra ngay cả khi nồng độ tacrolimus trong máu ở mức bình thường không?

Có thể xảy ra. Một số trường hợp đã được báo cáo xảy ra ngay cả trong phạm vi điều trị mục tiêu, và chỉ theo dõi nồng độ thuốc trong máu không thể ngăn ngừa sự phát triển của bệnh thần kinh thị giác¹⁾. Điều này là do thời gian bán hủy của tacrolimus dao động từ 3,5 đến 40,5 giờ, và nồng độ trong huyết tương có thể không phản ánh chính xác gánh nặng thực tế trong cơ thể.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

TON là chẩn đoán loại trừ, được thực hiện sau khi loại trừ các bệnh thần kinh thị giác do nhiễm trùng, viêm và khối u¹⁾.

Khám Mắt

Khám đáy mắt dưới giãn đồng tử: Đánh giá phù nề, nhợt nhạt hoặc bình thường của gai thị.
OCT: Đánh giá độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc. Giai đoạn cấp cho thấy dày lên (đã báo cáo lên đến 442 μm²⁾), giai đoạn teo cho thấy mỏng đi (giảm xuống 62 μm²⁾).
Khám thị trường (Máy đo thị trường Humphrey): Đánh giá mô hình khiếm khuyết thị trường.
Kiểm tra thị lực màu sắc (Ishihara, Hardy-Rand-Rittler): Đánh giá định lượng rối loạn thị lực màu sắc.
Chụp mạch huỳnh quang (FA): Đánh giá chậm hoặc thiếu hụt lưu lượng máu đến gai thị (được báo cáo bởi Yun và cộng sự, Shao và cộng sự).

Khám Hình ảnh

MRI (não và hốc mắt): Bình thường ~ ngấm thuốc dây thần kinh thị giác và tổn thương chất trắng rất khác nhau giữa các ca. Chỉ 35,7% bệnh nhân dùng tacrolimus có triệu chứng thần kinh có bất thường chất trắng ¹⁾.
MRV (Chụp tĩnh mạch cộng hưởng từ): Hữu ích để loại trừ tăng áp lực nội sọ (phân biệt với phù gai thị) ²⁾. Trong trường hợp Hussein, áp lực mở là 12 cmH2O (bình thường), lần thứ hai cũng 14 cmH2O bình thường, loại trừ phù gai thị ²⁾.

Xét nghiệm máu và dịch não tủy

Nồng độ tacrolimus huyết thanh: Xác nhận phạm vi điều trị (nhưng không phải yếu tố dự đoán khởi phát).
Xét nghiệm loại trừ: Công thức máu toàn bộ, ACE, RF, ANCA, ANA, bổ thể, VDRL.
Loại trừ nhiễm trùng: Cytomegalovirus, toxoplasma, bệnh Lyme, VZV, HSV, cryptococcus, nuôi cấy nấm và vi khuẩn ¹⁾.
Loại trừ nguyên nhân chuyển hóa: Axit folic và vitamin B12.
Chức năng thận (creatinine): Đánh giá AKI ¹⁾.
Chọc dò thắt lưng: Loại trừ tăng áp lực nội sọ và nhiễm trùng (số lượng tế bào, glucose, protein, nuôi cấy dịch não tủy).

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh thần kinh thị giác do thiếu máu cục bộ (bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước không do viêm động mạch [NAION] / bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục bộ trước [AION])
Bệnh thần kinh thị giác do thiếu dinh dưỡng (thiếu axit folic và vitamin B12)
Bệnh thần kinh thị giác do khối u/chèn ép
Bệnh thần kinh thị giác nhiễm trùng (CMV, Cryptococcus, VZV, v.v.)
Viêm dây thần kinh thị giác mất myelin
Bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber
Bệnh thần kinh thị giác do thuốc khác (ethambutol, v.v.)
Phù gai thị: do tăng áp lực nội sọ. Loại trừ bằng chọc dò thắt lưng và MRV ²⁾.
Hội chứng bệnh não chất trắng sau hồi phục (PRES): Hội chứng bệnh não chất trắng sau hồi phục do tacrolimus và TON có thể cùng tồn tại ¹⁾.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc điều trị bệnh thần kinh thị giác nhiễm độc là ngừng chất độc; chậm trễ trong việc ngừng hoặc tạm ngừng thuốc có nguy cơ để lại rối loạn chức năng thị giác không hồi phục.

Ngừng hoặc thay đổi Tacrolimus

Ngừng tacrolimus được khuyến cáo nếu lợi ích vượt trội nguy cơ, nhưng có thể khó thực hiện do nhu cầu duy trì sự sống của cơ quan ghép hoặc quản lý bệnh tự miễn. Trong trường hợp đó, cần có sự thảo luận cẩn thận giữa các nhóm y tế.

Ngừng

Lựa chọn đầu tiên: Khi được chẩn đoán TON, cần xem xét ngừng tacrolimus ngay lập tức.

Quyết định được đưa ra sau khi tham khảo ý kiến của nhóm bác sĩ điều trị, có xem xét tình trạng cơ quan ghép và hoạt động của bệnh tự miễn.

Chuyển sang thuốc thay thế

Cyclosporine: Lựa chọn thay thế được báo cáo nhiều nhất. Trong trường hợp của Hussein và cộng sự, sau khi chuyển từ tacrolimus 3 mg hai lần mỗi ngày sang cyclosporine 150 mg hai lần mỗi ngày, thị lực cải thiện lên 20/25 (cả hai mắt) sau 12 tháng, và độ dày RNFL cũng trở lại bình thường²⁾.

Mycophenolate mofetil: Được sử dụng như một thuốc thay thế và đã được báo cáo giúp phục hồi thị lực (Kessler và cộng sự).

Liệu pháp steroid bổ trợ

Không phải là phương pháp điều trị đã được thiết lập. Gupta và cộng sự: Ngừng tacrolimus kết hợp prednisolon đường uống giúp ổn định thị lực và cải thiện thị trường.

Hạn chế khi không ngừng thuốc: Ascaso và cộng sự: Tiếp tục tacrolimus và dùng steroid liều cao đường tĩnh mạch không cải thiện.

Q Ngừng tacrolimus có phục hồi thị lực không?

Việc ngừng tacrolimus có thể cải thiện thị lực ít nhất một phần ở khoảng một nửa số bệnh nhân (50%)¹⁾. Tuy nhiên, một số trường hợp vẫn tiếp tục xấu đi sau khi ngừng thuốc hoặc tổn thương thị lực không hồi phục có thể tồn tại. Can thiệp sớm có xu hướng mang lại kết quả tốt hơn²⁾.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Cơ chế của TON bao gồm nhiều con đường: mạch máu, mất myelin và độc tính trực tiếp, có thể khác nhau ở từng trường hợp.

Cơ chế mạch máu (thiếu máu cục bộ)

Tăng Thromboxane A2: Tacrolimus làm tăng nồng độ thromboxane A2, gây co mạch và thiếu máu cục bộ thần kinh thị giác.

Kết quả chụp mạch huỳnh quang: Đã báo cáo tình trạng gián đoạn dòng máu đến đĩa thị giác (Yun và cộng sự) và chậm hoặc giảm nạp thuốc (Shao và cộng sự) trên chụp mạch huỳnh quang.

Cơ chế: Co mạch và thiếu máu cục bộ mô tương đối do sự điều chỉnh tương tác giữa prostacyclin và thromboxane A2²⁾.

Cơ chế hủy myelin và độc tính trực tiếp

Ái tính với myelin: Tacrolimus có tính ưa mỡ và có ái tính với myelin giàu lipid, gây tổn thương tế bào oligodendrocyte.

Bằng chứng mô học: Sinh thiết thần kinh thị giác cho thấy mất myelin rõ rệt trong khi sợi trục được bảo tồn, không có thay đổi thiếu máu cục bộ (Rasool và cộng sự)²⁾.

Độc tính thần kinh trực tiếp: Gây phù sợi trục, tăng hàm lượng nước và phù mô thần kinh²⁾.

Phá vỡ hàng rào máu não: Sự phá vỡ tạm thời hàng rào máu não do GVHD hoặc viêm màng não (ví dụ VZV) có thể làm tăng sự thâm nhập của tacrolimus vào hệ thần kinh trung ương ¹⁾. Đa hình gen ABCB1 (bơm đa kháng thuốc P-glycoprotein) làm giảm thải trừ tacrolimus khỏi hệ thần kinh trung ương, làm tăng tính nhạy cảm với độc tính thần kinh trung ương không phụ thuộc vào nồng độ huyết tương ^1,2).

Liên quan với PRES: TON có thể xảy ra trước PRES (Hội chứng bệnh não sau có hồi phục). TON được cho là dấu hiệu sớm của rối loạn điều hòa mạch máu và rối loạn chức năng hàng rào máu não ¹⁾.

Yếu tố dược động học: Tacrolimus duy trì hoạt tính sinh học sau khi chuyển hóa ở gan. Thời gian bán thải dao động từ 3,5 đến 40,5 giờ, và nồng độ huyết tương bình thường có thể không phản ánh chính xác gánh nặng tacrolimus thực tế ¹⁾.

Q Bệnh thần kinh thị giác do tacrolimus có giống với bệnh do cyclosporin gây ra không?

Được coi là một tình trạng bệnh lý khác. Tacrolimus có tính hòa tan trong lipid cao, có ái lực cao với myelin, và các kết quả sinh thiết thần kinh thị giác cho thấy mất myelin là chủ yếu đã được báo cáo ²⁾. Vì có báo cáo về cải thiện thị lực sau khi chuyển sang cyclosporine, cơ chế độc tính của hai thuốc được cho là khác nhau.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Báo cáo đầu tiên và tổng quan toàn diện về TON sau ghép phổi (Nanda 2021)

Nanda và cộng sự (2021) báo cáo 3 trường hợp TON sau ghép phổi và trình bày tổng quan các đặc điểm lâm sàng của 16 trường hợp đã được báo cáo trước đó (bao gồm 3 trường hợp của họ)¹⁾. Tần suất 3 trong số 65 ca tư vấn cao hơn dự kiến, do đó họ đề xuất sự cần thiết của việc theo dõi mắt định kỳ sau ghép phổi. Hiện tại, chưa có hướng dẫn nào về theo dõi mắt định kỳ sau ghép phổi.

Tầm quan trọng của việc phân biệt với phù gai thị (Hussein 2022)

Hussein và cộng sự (2022) báo cáo một trường hợp TON với phù gai thị 442 μm trên lớp sợi thần kinh võng mạc OCT, lớn nhất từng được báo cáo ²⁾. Các dấu hiệu tương tự như phù gai thị (papilledema), nhưng áp lực nội sọ bình thường khi chọc dò thắt lưng. Sau khi chuyển sang cyclosporin, bệnh nhân cải thiện rõ rệt, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phân biệt giữa papilledema và TON.

Thách thức trong tương lai

Làm sáng tỏ cơ chế bệnh (thiếu máu cục bộ vs mất myelin)
Phân tầng các yếu tố nguy cơ di truyền như đa hình gen ABCB1
Xây dựng hướng dẫn theo dõi nhãn khoa sau ghép¹⁾
Phát triển phương pháp quản lý liều dựa trên sự khác biệt cá nhân trong chuyển hóa và phân bố tacrolimus

8. Tài liệu tham khảo

Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.