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न्यूरो-ऑप्थैल्मोलॉजी

टैक्रोलिमस ऑप्टिक न्यूरोपैथी

एक नज़र में मुख्य बिंदु

Section titled “एक नज़र में मुख्य बिंदु”

1. टैक्रोलिमस ऑप्टिक न्यूरोपैथी क्या है?

Section titled “1. टैक्रोलिमस ऑप्टिक न्यूरोपैथी क्या है?”

टैक्रोलिमस (FK506) Streptomyces tsukubensis से उत्पादित एक कैल्सिन्यूरिन फॉस्फेटेज अवरोधक है 2)। यह टी कोशिकाओं के कार्य और साइटोकाइन-इंटरल्यूकिन संश्लेषण को दबाता है, और ठोस अंग प्रत्यारोपण के बाद अस्वीकृति को रोकने और ऑटोइम्यून बीमारियों (मायस्थेनिया ग्रेविस, अल्सरेटिव कोलाइटिस, ल्यूपस नेफ्रैटिस आदि) के इलाज में व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। जापान में ब्रांड नाम प्रोग्राफ और ग्रासेप्टर हैं।

टैक्रोलिमस ऑप्टिक न्यूरोपैथी (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) एक दुर्लभ जटिलता है, जिसके 2022 तक साहित्य में केवल लगभग 16 मामले रिपोर्ट किए गए हैं2)। फेफड़े प्रत्यारोपण के बाद 65 नेत्र संबंधी परामर्शों पर किए गए एक पूर्वव्यापी अध्ययन में 3 मामलों (4.6%) में TON की पहचान की गई, जो अपेक्षा से अधिक आवृत्ति का संकेत हो सकता है1)

TON की शुरुआत टैक्रोलिमस शुरू करने के 2 महीने से 10 साल के बीच होती है, जिसका मध्यमान कुछ महीने है1)। TON का सबसे पहला मामला Brazis एट अल. (2000) द्वारा यकृत प्रत्यारोपण के बाद 58 वर्षीय पुरुष में रिपोर्ट किया गया था।

टैक्रोलिमस के नेत्र संबंधी दुष्प्रभावों में TON के अलावा अश्रु स्राव में कमी, ट्राइकियासिस, साइटोमेगालोवायरस रेटिनाइटिस, कॉर्टिकल ब्लाइंडनेस और मैकुलोपैथी शामिल हैं।

Q टैक्रोलिमस ऑप्टिक न्यूरोपैथी कितनी बार होती है?
A

साहित्य में केवल लगभग 16 मामले रिपोर्ट किए गए हैं, जो अत्यंत दुर्लभ है, लेकिन फेफड़े प्रत्यारोपण के बाद 65 परामर्शों में से 3 मामलों (4.6%) में TON की पहचान की गई1), जो बताता है कि वास्तविक आवृत्ति को कम आंका गया हो सकता है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

Section titled “2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष”

व्यक्तिपरक लक्षण

Section titled “व्यक्तिपरक लक्षण”
  • दृष्टि में कमी : तीव्र से उपतीव्र रूप से शुरू होने वाली द्विनेत्रीय, दर्द रहित दृष्टि हानि विशिष्ट है। हल्की से लेकर प्रकाश का कोई बोध न होना (NLP) तक की विभिन्न डिग्री हो सकती है।
  • शुरुआत का पैटर्न : आमतौर पर द्विनेत्रीय, लेकिन शुरू में एकनेत्रीय हो सकता है और कुछ दिनों से लेकर कुछ हफ्तों में द्विनेत्रीय हो सकता है। कभी-कभी एकनेत्रीय रहता है।
  • वर्णांधता (dyschromatopsia) : दृष्टि हानि से पहले या साथ-साथ हो सकती है1)
  • प्रगति की गति : दृष्टि हानि अक्सर कुछ दिनों से लेकर कुछ महीनों में होती है, लेकिन एक वर्ष से अधिक समय में धीरे-धीरे भी बढ़ सकती है।

नैदानिक निष्कर्ष

Section titled “नैदानिक निष्कर्ष”
  • ऑप्टिक डिस्क की उपस्थिति : सामान्य, एडेमेटस, पीली, विविध। पैपिलरी एडिमा पेरिपैपिलरी रक्तस्राव के साथ या बिना हो सकती है।
  • गंभीर पैपिलरी एडिमा की रिपोर्ट : हुसैन एट अल. (2022) ने हृदय प्रत्यारोपण के बाद 60 वर्षीय पुरुष में ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) रेटिनल नर्व फाइबर लेयर (RNFL) की औसत मोटाई 442 μm (दाहिनी आंख) और 330 μm (बाईं आंख) के साथ अब तक की सबसे बड़ी पैपिलरी एडिमा की सूचना दी2)। पेरिपैपिलरी रक्तस्राव भी मौजूद था।
  • दृश्य क्षेत्र असामान्यताएं : ऊपरी और निचले नाक के दृश्य क्षेत्र दोष, सामान्यीकृत संवेदनशीलता में कमी, बिटेम्पोरल हेमियानोप्सिया, केंद्रीय स्कोटोमा आदि, विविध। हुसैन मामले में पैपिलरी एडिमा के अनुरूप दृश्य क्षेत्र संकुचन और ब्लाइंड स्पॉट का विस्तार दिखा, जो पैपिलेडेमा के समान था2)
  • RAPD (सापेक्ष अभिवाही प्यूपिलरी दोष) : असममित मामलों में सकारात्मक।
  • OCT निष्कर्ष : तीव्र चरण में RNFL मोटाई में वृद्धि (एडिमा), जीर्ण चरण में पतलापन (शोष)1,2)। हुसैन मामले में, साइक्लोस्पोरिन पर स्विच करने के 12 महीने बाद RNFL मोटाई 442 μm से घटकर 62 μm (दाहिनी आंख) हो गई2)
  • रंग दृष्टि परीक्षण : हार्डी-रैंड-रिटलर रंग दृष्टि परीक्षण में 0/12 (दोनों आंखें), और इशिहारा परीक्षण में 1.5/14 (दाहिनी आंख) और 11.5/14 (बाईं आंख) जैसी स्पष्ट कमी की सूचना दी गई है1)

3. कारण और जोखिम कारक

Section titled “3. कारण और जोखिम कारक”

TON का कारक पदार्थ टैक्रोलिमस (कैल्सीन्यूरिन अवरोधक) ही है। निम्नलिखित जोखिम कारक ज्ञात हैं।

  • ABCB1 (MDR1) जीन बहुरूपता : केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (CNS) में टैक्रोलिमस की पारगम्यता बढ़ाकर संवेदनशीलता बढ़ा सकता है1)
  • ग्राफ्ट बनाम होस्ट रोग (GVHD) : रक्त-मस्तिष्क अवरोध के अस्थायी विघटन से CNS में टैक्रोलिमस का प्रवेश बढ़ जाता है। GVHD यकृत शिथिलता के कारण टैक्रोलिमस क्लीयरेंस को 20% और तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) के कारण 40% कम कर देता है1)
  • तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) : सभी 3 मामलों में दृश्य लक्षणों के प्रकट होने से पहले और बाद में अस्थायी AKI देखी गई, जो क्रिएटिनिन वृद्धि और TON की शुरुआत के बीच संबंध का सुझाव देती है (कारण स्पष्ट नहीं)1)
  • रक्त-मस्तिष्क अवरोध को तोड़ने वाले संक्रमण : VZV मेनिन्जाइटिस आदि CNS में टैक्रोलिमस के प्रवेश को बढ़ा सकते हैं1)
  • उपचार अवधि : लंबे समय तक उपयोग से जोखिम अधिक हो सकता है। हालांकि, 2 महीने में भी मामले सामने आए हैं, इसलिए केवल अवधि से पूर्वानुमान संभव नहीं है।
  • पित्त उत्सर्जन मार्ग में रुकावट : टैक्रोलिमस मुख्य रूप से पित्त के माध्यम से उत्सर्जित होता है, इसलिए पित्त पथ के रोगों वाले रोगियों में वैकल्पिक प्रतिरक्षादमनकारी दवा पर विचार आवश्यक है।

रक्त सांद्रता रोग की शुरुआत का पूर्वानुमान कारक नहीं है। चिकित्सीय लक्ष्य सीमा (5-20 ng/mL) के भीतर भी कई मामले सामने आए हैं (Ascaso एट अल. 2.6 ng/mL, Kessler एट अल. 3.4 ng/mL, Shao एट अल. 13.9 ng/mL, आदि)। आधा जीवन 3.5 से 40.5 घंटे तक व्यापक होने के कारण, प्लाज्मा सांद्रता वास्तविक शारीरिक भार को सटीक रूप से प्रतिबिंबित नहीं कर सकती1)

Q क्या टैक्रोलिमस का रक्त स्तर सामान्य सीमा में होने पर भी ऑप्टिक न्यूरोपैथी हो सकती है?
A

हो सकती है। चिकित्सीय लक्ष्य सीमा के भीतर भी कई मामले सामने आए हैं, और केवल रक्त स्तर की निगरानी से ऑप्टिक न्यूरोपैथी की रोकथाम नहीं की जा सकती1)। ऐसा इसलिए है क्योंकि टैक्रोलिमस का आधा जीवन 3.5 से 40.5 घंटे तक व्यापक रूप से भिन्न होता है, और प्लाज्मा सांद्रता वास्तविक शारीरिक भार को सटीक रूप से प्रतिबिंबित नहीं कर सकती है।

4. निदान और जांच के तरीके

Section titled “4. निदान और जांच के तरीके”

TON एक बहिष्करण निदान है, जो संक्रामक, सूजन और ट्यूमर संबंधी ऑप्टिक न्यूरोपैथी को बाहर करने के बाद किया जाता है1)

नेत्र संबंधी जांच

Section titled “नेत्र संबंधी जांच”
  • पुतली फैलाकर फंडस परीक्षण : ऑप्टिक डिस्क की एडिमा, पीलापन और सामान्यता का मूल्यांकन।
  • OCT : रेटिनल तंत्रिका फाइबर परत की मोटाई का मूल्यांकन। तीव्र चरण में मोटाई बढ़ जाती है (2) के अनुसार 442 μm तक), और एट्रोफिक चरण में पतली हो जाती है (2) के अनुसार 62 μm तक)।
  • दृश्य क्षेत्र परीक्षण (हम्फ्री परिमाप) : दृश्य क्षेत्र दोष के पैटर्न का मूल्यांकन।
  • रंग दृष्टि परीक्षण (इशिहारा, हार्डी-रैंड-रिटलर) : रंग दृष्टि विकारों का मात्रात्मक मूल्यांकन।
  • फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी (FA) : ऑप्टिक डिस्क में रक्त प्रवाह में देरी या कमी का मूल्यांकन (यून एट अल. और शाओ एट अल. द्वारा रिपोर्ट)।
  • MRI (मस्तिष्क/कक्षा) : सामान्य से लेकर ऑप्टिक तंत्रिका का कंट्रास्ट एन्हांसमेंट, श्वेत पदार्थ के घाव आदि, मामलों के बीच निष्कर्ष काफी भिन्न होते हैं। तंत्रिका संबंधी लक्षणों वाले टैक्रोलिमस उपयोगकर्ताओं में से केवल 35.7% में श्वेत पदार्थ की असामान्यताएं थीं1)
  • MRV (चुंबकीय अनुनाद शिरालेखन) : इंट्राक्रैनील दबाव बढ़ने (पैपिलेडेमा से अंतर) को बाहर करने में उपयोगी2)। हुसैन मामले में, ओपनिंग प्रेशर 12 cmH2O (सामान्य) था, दूसरी बार भी 14 cmH2O सामान्य था, जिससे पैपिलेडेमा को खारिज किया गया2)

रक्त और मस्तिष्कमेरु द्रव परीक्षण

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  • टैक्रोलिमस सीरम सांद्रता : चिकित्सीय सीमा की पुष्टि (लेकिन घटना का पूर्वानुमान कारक नहीं)।
  • बहिष्करण के लिए परीक्षण : CBC, ACE, RF, ANCA, ANA, पूरक, VDRL।
  • संक्रमण बहिष्करण : साइटोमेगालोवायरस, टोक्सोप्लाज्मा, लाइम रोग, VZV, HSV, क्रिप्टोकोकस, फंगल और बैक्टीरियल कल्चर1)
  • चयापचयी कारणों का बहिष्कार : फोलिक एसिड, विटामिन B12।
  • गुर्दे की कार्यप्रणाली (क्रिएटिनिन) : AKI का मूल्यांकन1)
  • काठ का पंचर : इंट्राक्रैनील दबाव बढ़ने और संक्रमण का बहिष्कार (CSF में कोशिका गणना, ग्लूकोज, प्रोटीन, कल्चर)।

विषाक्त ऑप्टिक न्यूरोपैथी के उपचार का सिद्धांत विषाक्त पदार्थ को बंद करना है; यदि दवा को बंद करने या रोकने में देरी होती है, तो अपरिवर्तनीय दृश्य कार्य असामान्यता बने रहने का खतरा होता है।

टैक्रोलिमस को बंद करना या बदलना

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बंद करने की सिफारिश तब की जाती है जब लाभ जोखिम से अधिक हों, लेकिन प्रत्यारोपित अंग के अस्तित्व या ऑटोइम्यून बीमारी प्रबंधन के लिए टैक्रोलिमस को बंद करना मुश्किल हो सकता है। ऐसे मामलों में, चिकित्सा टीम के बीच सावधानीपूर्वक चर्चा आवश्यक है।

बंद करना

प्रथम पंक्ति का उपचार : TON का निदान होने पर तुरंत टैक्रोलिमस बंद करने पर विचार करें।

प्रत्यारोपित अंग की स्थिति और ऑटोइम्यून रोग की गतिविधि को ध्यान में रखते हुए, उपचार करने वाली चिकित्सा टीम के परामर्श से निर्णय लें।

वैकल्पिक दवा पर स्विच करना

साइक्लोस्पोरिन : सबसे अधिक रिपोर्ट किया गया स्विच विकल्प। हुसैन एट अल. के मामले में, टैक्रोलिमस 3 मिलीग्राम दिन में दो बार से साइक्लोस्पोरिन 150 मिलीग्राम दिन में दो बार पर स्विच करने के बाद, 12 महीनों में दृश्य तीक्ष्णता 20/25 (दोनों आँखें) में सुधार हुई और RNFL मोटाई सामान्य हो गई2)

माइकोफेनोलेट मोफेटिल : वैकल्पिक दवा के रूप में उपयोग किया गया और दृश्य सुधार की सूचना मिली है (केसलर एट अल.)।

स्टेरॉयड सहायक चिकित्सा

यह एक स्थापित उपचार नहीं है। गुप्ता एट अल.: टैक्रोलिमस बंद करने और मौखिक प्रेडनिसोलोन से दृष्टि स्थिर हुई और दृश्य क्षेत्र में सुधार हुआ।

बंद न करने की सीमाएँ : Ascaso एवं अन्य : टैक्रोलिमस जारी रखते हुए उच्च खुराक स्टेरॉयड पल्स दिया गया, लेकिन कोई सुधार नहीं हुआ।

Q क्या टैक्रोलिमस बंद करने से दृष्टि वापस आ जाती है?
A

बंद करने से लगभग आधे (लगभग 50%) रोगियों में कम से कम आंशिक दृष्टि सुधार की उम्मीद की जा सकती है1)। हालांकि, कुछ मामलों में बंद करने के बाद भी गिरावट जारी रहती है या अपरिवर्तनीय दृष्टि हानि बनी रहती है। प्रारंभिक हस्तक्षेप से बेहतर परिणाम मिलने की प्रवृत्ति होती है2)

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र

Section titled “6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोगजनन तंत्र”

TON के रोगजनन में संवहनी, डिमाइलिनेटिंग और प्रत्यक्ष विषाक्तता सहित कई तंत्र प्रस्तावित किए गए हैं, जो व्यक्तिगत मामलों में भिन्न हो सकते हैं।

संवहनी (इस्केमिक) तंत्र

थ्रोम्बोक्सेन A2 में वृद्धि: टैक्रोलिमस थ्रोम्बोक्सेन A2 के स्तर को बढ़ाता है, जिससे वाहिकासंकुचन होता है और ऑप्टिक तंत्रिका इस्केमिया होता है।

फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी निष्कर्ष: FA में ऑप्टिक डिस्क में रक्त प्रवाह की कमी (Yun et al.) और भरने में देरी या कमी (Shao et al.) की सूचना दी गई है।

तंत्र : प्रोस्टेसाइक्लिन और थ्रोम्बोक्सेन A2 के बीच अंतःक्रिया में परिवर्तन के कारण वाहिकासंकुचन और सापेक्ष ऊतक इस्कीमिया2)

डिमाइलिनीकरण और प्रत्यक्ष विषाक्तता तंत्र

माइलिन के प्रति आकर्षण : टैक्रोलिमस लिपोफिलिक है और उच्च लिपिड सामग्री वाले माइलिन के प्रति आकर्षण रखता है, जिससे ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स को क्षति पहुँचती है।

ऊतकीय साक्ष्य : ऑप्टिक तंत्रिका बायोप्सी में अक्षतंतु संरक्षित रहते हुए स्पष्ट डिमाइलिनीकरण देखा गया, और कोई इस्कीमिक परिवर्तन नहीं पाया गया (रसूल एट अल.)2)

प्रत्यक्ष न्यूरोटॉक्सिसिटी : अक्षतंतु शोफ, जल सामग्री में वृद्धि और तंत्रिका ऊतक शोफ का कारण बनता है2)

रक्त-मस्तिष्क अवरोध का विघटन : GVHD या मेनिन्जाइटिस (जैसे VZV) के कारण रक्त-मस्तिष्क अवरोध का क्षणिक विघटन टैक्रोलिमस के CNS में प्रवेश को बढ़ा सकता है1)। ABCB1 (P-ग्लाइकोप्रोटीन) जीन बहुरूपता CNS से टैक्रोलिमस के निष्कासन को कम करता है, जिससे प्लाज्मा सांद्रता से स्वतंत्र रूप से CNS विषाक्तता संवेदनशीलता बढ़ जाती है1,2)

PRES से संबंध : TON, PRES (पश्च प्रतिवर्ती एन्सेफैलोपैथी सिंड्रोम) से पहले हो सकता है। यह सुझाव दिया गया है कि TON संवहनी नियमन असामान्यता और रक्त-मस्तिष्क अवरोध की शिथिलता का प्रारंभिक संकेत हो सकता है 1)

फार्माकोकाइनेटिक कारक : टैक्रोलिमस यकृत चयापचय के बाद भी जैविक गतिविधि बनाए रखता है। इसका आधा जीवन 3.5 से 40.5 घंटे तक व्यापक रूप से भिन्न होता है, और सामान्य प्लाज्मा सांद्रता वास्तविक टैक्रोलिमस भार को सटीक रूप से प्रतिबिंबित नहीं कर सकती है1)

Q क्या टैक्रोलिमस ऑप्टिक न्यूरोपैथी साइक्लोस्पोरिन के कारण होने वाली ऑप्टिक न्यूरोपैथी के समान है?
A

इसे एक अलग रोग स्थिति माना जाता है। उच्च वसा-घुलनशीलता वाला टैक्रोलिमस माइलिन के प्रति उच्च आकर्षण रखता है, और ऑप्टिक तंत्रिका बायोप्सी में मुख्य रूप से डिमाइलिनेशन के निष्कर्ष बताए गए हैं 2)साइक्लोस्पोरिन पर स्विच करने से दृष्टि में सुधार की रिपोर्टें हैं, इसलिए दोनों दवाओं के विषाक्तता तंत्र भिन्न माने जाते हैं।


7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

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फेफड़े प्रत्यारोपण के बाद TON की पहली रिपोर्ट और व्यापक समीक्षा (Nanda 2021)

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नंदा एट अल. (2021) ने फेफड़े प्रत्यारोपण के बाद TON के तीन मामलों की रिपोर्ट की और पहले से रिपोर्ट किए गए 16 मामलों (उनके तीन मामलों सहित) की नैदानिक विशेषताओं को सूचीबद्ध किया 1)। 65 परामर्शों में से तीन मामलों की आवृत्ति अपेक्षा से अधिक थी, जिससे फेफड़े प्रत्यारोपण के बाद नियमित नेत्र संबंधी अनुवर्ती की आवश्यकता का प्रस्ताव किया गया। वर्तमान में, फेफड़े प्रत्यारोपण के बाद नियमित नेत्र अनुवर्ती के लिए कोई दिशानिर्देश मौजूद नहीं है।

पैपिलीडीमा से अंतर का महत्व (Hussein 2022)

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हुसैन एट अल. (2022) ने OCT रेटिनल तंत्रिका फाइबर परत 442 μm के साथ एक TON की सूचना दी, जो अब तक की सबसे बड़ी पैपिलरी एडिमा है2)। यह पैपिलिडेमा (papilledema) के समान निष्कर्ष दिखाता था, लेकिन काठ पंचर में इंट्राक्रैनील दबाव सामान्य था। साइक्लोस्पोरिन पर स्विच करने के बाद उल्लेखनीय सुधार प्राप्त करने वाला यह मामला पैपिलिडेमा और TON के बीच अंतर के महत्व पर जोर देता है।

भविष्य की चुनौतियाँ

Section titled “भविष्य की चुनौतियाँ”
  • रोग उत्पत्ति तंत्र (इस्केमिक बनाम डिमाइलिनेटिंग) का स्पष्टीकरण
  • ABCB1 जीन बहुरूपता जैसे आनुवंशिक जोखिम कारकों का स्तरीकरण
  • प्रत्यारोपण के बाद नेत्र संबंधी अनुवर्ती दिशानिर्देशों का निर्माण1)
  • टैक्रोलिमस के चयापचय और वितरण में व्यक्तिगत अंतर को ध्यान में रखते हुए प्रशासन प्रबंधन विधियों का विकास

  1. Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
  2. Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
  3. Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.

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