Takrolimus (FK506) adalah inhibitor kalsineurin fosfatase yang diproduksi oleh Streptomyces tsukubensis2). Obat ini menekan fungsi sel T dan sintesis sitokin serta interleukin, dan digunakan secara luas untuk mencegah rejeksi setelah transplantasi organ padat serta mengobati penyakit autoimun (misalnya miastenia gravis, kolitis ulserativa, nefritis lupus). Nama dagang di Jepang adalah Prograf dan Graceptor.
Neuropati optik takrolimus (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) adalah komplikasi langka, dengan hanya sekitar 16 kasus yang dilaporkan dalam literatur hingga tahun 2022 2). Sebuah studi retrospektif terhadap 65 konsultasi oftalmologi pada pasien pasca transplantasi paru mengidentifikasi TON pada 3 kasus (4,6%), menunjukkan kemungkinan frekuensi yang lebih tinggi dari perkiraan sebelumnya 1).
Waktu onset berkisar dari 2 bulan hingga 10 tahun setelah memulai takrolimus, dengan median beberapa bulan 1). Laporan kasus pertama TON adalah pada pria berusia 58 tahun pasca transplantasi hati oleh Brazis dkk. (2000).
Efek samping oftalmologis takrolimus selain TON meliputi penurunan produksi air mata, trikiasis, retinitis sitomegalovirus, buta kortikal, dan makulopati.
Meskipun sangat jarang dengan sekitar 16 kasus yang dilaporkan dalam literatur, sebuah studi melaporkan identifikasi TON pada 3 dari 65 konsultasi (4,6%) pasca transplantasi paru 1), menunjukkan bahwa insidensi sebenarnya mungkin telah diremehkan.
Zat penyebab TON adalah takrolimus (penghambat kalsineurin) itu sendiri. Faktor risiko berikut telah diidentifikasi.
Kadar darah bukan prediktor kejadian. Beberapa kasus dilaporkan terjadi meskipun dalam rentang target terapi (5–20 ng/mL), seperti Ascaso 2,6 ng/mL, Kessler 3,4 ng/mL, Shao 13,9 ng/mL, dll. Karena waktu paruh bervariasi antara 3,5–40,5 jam, konsentrasi plasma mungkin tidak mencerminkan beban tubuh sebenarnya1).
Dapat terjadi. Beberapa kasus telah dilaporkan terjadi bahkan dalam kisaran terapi target, dan pemantauan kadar obat dalam darah saja tidak dapat mencegah timbulnya neuropati optik1). Hal ini karena waktu paruh takrolimus bervariasi antara 3,5 hingga 40,5 jam, dan konsentrasi plasma mungkin tidak secara akurat mencerminkan beban tubuh yang sebenarnya.
TON adalah diagnosis eksklusi, ditegakkan setelah menyingkirkan neuropati optik infeksius, inflamasi, dan neoplastik1).
Prinsip pengobatan neuropati optik toksik adalah menghentikan zat toksik; keterlambatan penghentian atau penghentian obat berisiko menyebabkan gangguan fungsi visual ireversibel.
Penghentian takrolimus direkomendasikan jika manfaatnya melebihi risiko, namun mungkin sulit dilakukan karena kebutuhan untuk kelangsungan hidup organ transplantasi atau manajemen penyakit autoimun. Dalam kasus tersebut, diperlukan diskusi hati-hati antar tim medis.
Penghentian
Pilihan pertama: Jika TON didiagnosis, segera pertimbangkan penghentian takrolimus.
Keputusan dibuat setelah berkonsultasi dengan tim dokter yang merawat, dengan mempertimbangkan kondisi organ transplantasi dan aktivitas penyakit autoimun.
Pergantian ke obat alternatif
Siklosporin: Alternatif yang paling sering dilaporkan. Pada kasus Hussein dkk., setelah beralih dari takrolimus 3 mg dua kali sehari ke siklosporin 150 mg dua kali sehari, penglihatan membaik menjadi 20/25 (kedua mata) dalam 12 bulan, dan ketebalan RNFL juga normal kembali2).
Mikofenolat mofetil: Digunakan sebagai alternatif dan dilaporkan memulihkan penglihatan (Kessler dkk.).
Terapi steroid tambahan
Bukan terapi yang terbukti. Gupta dkk.: Penghentian takrolimus ditambah prednisolon oral menghasilkan stabilitas penglihatan dan perbaikan lapang pandang.
Keterbatasan jika tidak dihentikan: Ascaso dkk.: Pemberian steroid dosis tinggi intravena sambil melanjutkan takrolimus tidak menunjukkan perbaikan.
Penghentian takrolimus diharapkan dapat memberikan perbaikan penglihatan setidaknya sebagian pada sekitar setengah pasien (50%)1). Namun, pada beberapa kasus, perburukan dapat berlanjut setelah penghentian atau gangguan penglihatan ireversibel dapat menetap. Intervensi dini cenderung memberikan hasil yang lebih baik2).
Mekanisme TON meliputi beberapa jalur, yaitu vaskular, demielinasi, dan toksisitas langsung, yang mungkin berbeda pada setiap kasus.
Mekanisme Vaskular (Iskemik)
Peningkatan Tromboksan A2: Takrolimus meningkatkan kadar tromboksan A2, menyebabkan vasokonstriksi dan iskemia saraf optik.
Temuan Angiografi Fluoresen: Dilaporkan adanya gangguan aliran darah ke diskus optikus (Yun dkk.) serta keterlambatan atau penurunan pengisian (Shao dkk.) pada angiografi fluoresen.
Mekanisme: Vasokonstriksi dan iskemia jaringan relatif akibat modifikasi interaksi antara prostasiklin dan tromboksan A22).
Mekanisme demielinasi dan toksisitas langsung
Afinitas terhadap mielin: Takrolimus bersifat lipofilik dan memiliki afinitas terhadap mielin yang kaya lipid, menyebabkan kerusakan pada oligodendrosit.
Bukti histologis: Biopsi saraf optik menunjukkan demielinasi yang nyata dengan akson yang masih utuh, dan tidak ditemukan perubahan iskemik (Rasool dkk.)2).
Neurotoksik langsung: Menyebabkan edema aksonal, peningkatan kandungan air, dan edema jaringan saraf2).
Penghancuran sawar darah-otak: Penghancuran sementara sawar darah-otak akibat GVHD atau meningitis (misalnya VZV) dapat meningkatkan penetrasi takrolimus ke SSP 1). Polimorfisme gen ABCB1 (pompa efluks multidrug P-glikoprotein) menurunkan pengeluaran takrolimus dari SSP, sehingga meningkatkan kerentanan toksisitas SSP tanpa hubungan dengan konsentrasi plasma 1,2).
Hubungan dengan PRES: TON dapat mendahului PRES (Sindrom Ensefalopati Posterior Reversibel). TON diduga merupakan tanda awal disregulasi vaskular dan disfungsi sawar darah-otak 1).
Faktor farmakokinetik: Takrolimus mempertahankan aktivitas biologisnya setelah metabolisme hati. Waktu paruhnya bervariasi antara 3,5 hingga 40,5 jam, dan konsentrasi plasma normal mungkin tidak secara akurat mencerminkan beban takrolimus yang sebenarnya 1).
Dianggap sebagai kondisi patologis yang berbeda. Takrolimus yang sangat larut dalam lemak memiliki afinitas tinggi terhadap mielin, dan temuan biopsi saraf optik yang menunjukkan demielinasi dominan telah dilaporkan 2). Karena ada laporan perbaikan penglihatan setelah beralih ke siklosporin, mekanisme toksisitas kedua obat dianggap berbeda.
Nanda dkk. (2021) melaporkan 3 kasus TON setelah transplantasi paru dan menyajikan gambaran klinis dari 16 kasus yang dilaporkan sebelumnya (termasuk 3 kasus mereka sendiri)1). Frekuensi 3 dari 65 konsultasi lebih tinggi dari perkiraan, sehingga mereka mengusulkan perlunya follow-up mata rutin setelah transplantasi paru. Saat ini, tidak ada pedoman untuk follow-up mata berkala setelah transplantasi paru.
Hussein dkk. (2022) melaporkan TON dengan edema papil terbesar yang pernah dilaporkan, yaitu 442 μm pada lapisan serat saraf retina OCT 2). Temuan ini mirip dengan papiledema, namun tekanan intrakranial normal pada pungsi lumbal. Setelah beralih ke siklosporin, terjadi perbaikan signifikan, menekankan pentingnya membedakan papiledema dan TON.
