Tacrolimus (FK506) ist ein von Streptomyces tsukubensis produzierter Calcineurin-Phosphatase-Inhibitor 2). Es unterdrückt die T-Zell-Funktion und die Synthese von Zytokinen und Interleukinen und wird häufig zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach solider Organtransplantation sowie zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Myasthenia gravis, Colitis ulcerosa, Lupusnephritis usw.) eingesetzt. In Japan sind die Markennamen Prograf und Graceptor.
Die Tacrolimus-Optikusneuropathie (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) ist eine seltene Komplikation, von der bis 2022 nur etwa 16 Fälle in der Literatur berichtet wurden2). Eine retrospektive Studie mit 65 augenärztlichen Konsilen nach Lungentransplantation identifizierte eine TON in 3 Fällen (4,6 %), was auf eine möglicherweise höhere Häufigkeit als erwartet hindeutet1).
Der Zeitpunkt des Auftretens variiert zwischen 2 Monaten und 10 Jahren nach Beginn der Tacrolimus-Therapie, mit einem Median von einigen Monaten1). Der erste Fallbericht einer TON stammt von Brazis et al. (2000) bei einem 58-jährigen Mann nach Lebertransplantation.
Zu den ophthalmologischen Nebenwirkungen von Tacrolimus gehören neben der TON auch verminderte Tränensekretion, Trichiasis, Zytomegalievirus-Retinitis, kortikale Blindheit und Makulopathie.
Obwohl in der Literatur nur etwa 16 Fälle als extrem selten berichtet wurden, identifizierte eine Studie eine TON in 3 von 65 Konsilen nach Lungentransplantation (4,6 %)1), was darauf hindeutet, dass die tatsächliche Häufigkeit möglicherweise unterschätzt wurde.
Die Ursache der TON ist Tacrolimus (ein Calcineurin-Inhibitor) selbst. Folgende Risikofaktoren sind bekannt.
Die Blutkonzentration ist kein Prädiktor für das Auftreten. Mehrere Fälle wurden innerhalb des therapeutischen Zielbereichs (5–20 ng/mL) berichtet (Ascaso et al. 2,6 ng/mL, Kessler et al. 3,4 ng/mL, Shao et al. 13,9 ng/mL usw.). Aufgrund der breiten Halbwertszeit von 3,5–40,5 Stunden spiegelt die Plasmakonzentration möglicherweise nicht genau die tatsächliche Körperbelastung wider1).
Ja, das ist möglich. Es wurden mehrere Fälle berichtet, bei denen die Optikusneuropathie selbst im therapeutischen Zielbereich auftrat, und die alleinige Überwachung der Blutkonzentration kann deren Auftreten nicht verhindern1). Dies liegt daran, dass die Halbwertszeit von Tacrolimus mit 3,5 bis 40,5 Stunden stark variiert und die Plasmakonzentration die tatsächliche Körperbelastung möglicherweise nicht genau widerspiegelt.
TON ist eine Ausschlussdiagnose, die nach Ausschluss infektiöser, entzündlicher und tumoröser Optikusneuropathien gestellt wird1).
Das Behandlungsprinzip der toxischen Optikusneuropathie ist das Absetzen der toxischen Substanz; wenn das Absetzen oder Unterbrechen des Medikaments verzögert wird, besteht die Gefahr irreversibler Sehfunktionsstörungen.
Das Absetzen wird empfohlen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, aber das Absetzen von Tacrolimus kann für das Überleben des transplantierten Organs oder die Behandlung der Autoimmunerkrankung schwierig sein. In diesem Fall ist eine sorgfältige Absprache im medizinischen Team erforderlich.
Absetzen
Erstlinienbehandlung: Bei Diagnose einer TON sollte schnellstmöglich ein Absetzen von Tacrolimus erwogen werden.
Unter Berücksichtigung des Zustands des transplantierten Organs und der Aktivität der Autoimmunerkrankung wird die Entscheidung in Absprache mit dem behandelnden Ärzteteam getroffen.
Umstellung auf ein alternatives Medikament
Ciclosporin: Der am häufigsten berichtete Wechsel. Im Fall von Hussein et al. verbesserte sich nach Umstellung von Tacrolimus 3 mg zweimal täglich auf Ciclosporin 150 mg zweimal täglich die Sehschärfe nach 12 Monaten auf 20/25 (beide Augen), und die RNFL-Dicke normalisierte sich2).
Mycophenolatmofetil: Als Alternative eingesetzt, wurde eine Sehverbesserung berichtet (Kessler et al.).
Steroidunterstützung
Es handelt sich nicht um eine etablierte Behandlung. Gupta et al.: Absetzen von Tacrolimus + orales Prednisolon führte zu stabiler Sehkraft und verbessertem Gesichtsfeld.
Grenzen bei Nichtabsetzen: Ascaso et al.: Keine Besserung nach hochdosierter Steroidpulstherapie unter fortgesetzter Tacrolimus-Gabe.
Durch das Absetzen kann bei etwa der Hälfte (ca. 50 %) der Patienten eine zumindest teilweise Sehverbesserung erwartet werden1). In einigen Fällen verschlechtert sich das Sehvermögen jedoch auch nach dem Absetzen weiter oder es bleiben irreversible Sehstörungen bestehen. Ein frühzeitiges Eingreifen führt tendenziell zu besseren Ergebnissen2).
Für die Pathogenese der TON wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, darunter vaskuläre, demyelinisierende und direkt toxische, die von Fall zu Fall unterschiedlich sein können.
Vaskulärer (ischämischer) Mechanismus
Erhöhung von Thromboxan A2: Tacrolimus erhöht den Thromboxan-A2-Spiegel, was zu Vasokonstriktion und Ischämie des Sehnervs führt.
Fluoreszenzangiographie-Befunde: In der FA wurden ein fehlender Blutfluss zur Papille (Yun et al.) sowie eine verzögerte und verminderte Füllung (Shao et al.) berichtet.
Mechanismus: Vasokonstriktion und relative Gewebeischämie durch Modulation der Interaktion zwischen Prostacyclin und Thromboxan A22).
Demyelinisierungs- und direkter Toxizitätsmechanismus
Affinität zur Myelinscheide: Tacrolimus ist lipophil und hat eine Affinität zur lipidreichen Myelinscheide, was zu Schäden an Oligodendrozyten führt.
Histologische Belege: Eine Biopsie des Sehnervs zeigte eine deutliche Demyelinisierung bei erhaltenen Axonen ohne ischämische Veränderungen (Rasool et al.)2).
Direkte Neurotoxizität: Verursacht axonales Ödem, erhöhten Wassergehalt und Nervengewebeödem2).
Störung der Blut-Hirn-Schranke: Eine vorübergehende Störung der Blut-Hirn-Schranke durch GVHD oder Meningitis (z. B. VZV) kann die Penetration von Tacrolimus ins ZNS erhöhen1). Polymorphismen des ABCB1-Gens (P-Glykoprotein) reduzieren die Ausscheidung von Tacrolimus aus dem ZNS und erhöhen die Anfälligkeit für ZNS-Toxizität unabhängig von der Plasmakonzentration1,2).
Zusammenhang mit PRES: TON kann einem PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) vorausgehen. Es wird vermutet, dass TON ein frühes Zeichen für eine vaskuläre Dysregulation und eine Funktionsstörung der Blut-Hirn-Schranke sein könnte 1).
Pharmakokinetische Faktoren: Tacrolimus behält nach hepatischem Metabolismus seine biologische Aktivität. Die Halbwertszeit variiert stark zwischen 3,5 und 40,5 Stunden, und die normale Plasmakonzentration spiegelt möglicherweise nicht genau die tatsächliche Tacrolimusbelastung wider1).
Es wird als eine separate Erkrankung betrachtet. Das fettlösliche Tacrolimus hat eine hohe Affinität zur Myelinscheide, und in Sehnervbiopsien wurden hauptsächlich Demyelinisierungsbefunde berichtet 2). Da über eine Verbesserung der Sehkraft nach Umstellung auf Ciclosporin berichtet wurde, wird angenommen, dass die Toxizitätsmechanismen beider Medikamente unterschiedlich sind.
Nanda et al. (2021) berichteten über drei Fälle von TON nach Lungentransplantation und fassten die klinischen Merkmale von 16 zuvor berichteten Fällen (einschließlich ihrer drei eigenen) zusammen 1). Die Häufigkeit von drei Fällen unter 65 Konsultationen war höher als erwartet, was die Notwendigkeit einer routinemäßigen augenärztlichen Nachsorge nach Lungentransplantation nahelegt. Derzeit gibt es keine Leitlinien für eine regelmäßige augenärztliche Nachsorge nach Lungentransplantation.
Hussein et al. (2022) berichteten über eine TON mit einem Papillenödem von 442 μm in der OCT-Nervenfaserschicht, dem größten bisher gemeldeten2). Die Befunde ähnelten einem Papillenödem (Papilledema), aber der intrakranielle Druck war bei der Lumbalpunktion normal. Dieser Fall, der nach Umstellung auf Ciclosporin eine deutliche Besserung zeigte, unterstreicht die Bedeutung der Unterscheidung zwischen Papilledema und TON.
