إيقاف
الخيار الأول: عند تشخيص TON، يجب النظر في إيقاف تاكروليموس فورًا.
يجب اتخاذ القرار بالتشاور مع فريق الطبيب المعالج، مع مراعاة حالة العضو المزروع ونشاط مرض المناعة الذاتية.
اعتلال العصب البصري الناجم عن تاكروليموس
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو اعتلال العصب البصري الناتج عن التاكروليموس؟
Section titled “1. ما هو اعتلال العصب البصري الناتج عن التاكروليموس؟”التاكروليموس (FK506) هو مثبط لفوسفاتاز الكالسينيورين المنتج من Streptomyces tsukubensis2). يثبط وظيفة الخلايا التائية وتخليق السيتوكينات والإنترلوكينات، ويستخدم على نطاق واسع للوقاية من رفض الأعضاء الصلبة بعد الزرع وعلاج أمراض المناعة الذاتية (مثل الوهن العضلي الشديد والتهاب القولون التقرحي والتهاب الكلية الذئبي). الأسماء التجارية في اليابان هي بروغراف وغراسيبتور.
اعتلال العصب البصري الناجم عن تاكروليموس (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) هو أحد المضاعفات النادرة، حيث بلغت الحالات المبلغ عنها في الأدبيات حوالي 16 حالة فقط حتى عام 2022 2). في دراسة بأثر رجعي شملت 65 استشارة عينية لمرضى بعد زراعة الرئة، تم تحديد TON في 3 حالات (4.6%)، مما يشير إلى احتمالية حدوثه بتواتر أعلى مما كان يُعتقد سابقًا 1).
يتراوح وقت ظهور الأعراض من شهرين إلى 10 سنوات بعد بدء تاكروليموس، مع متوسط عدة أشهر 1). أول تقرير حالة لـ TON كان لرجل يبلغ من العمر 58 عامًا بعد زراعة الكبد، أبلغ عنه Brazis وزملاؤه (عام 2000).
تشمل الآثار الجانبية العينية للتاكروليموس، بالإضافة إلى TON، انخفاض إفراز الدموع، واختلال الرموش، والتهاب الشبكية بالفيروس المضخم للخلايا، والعمى القشري، واعتلال البقعة الصفراء.
Q
ما مدى شيوع اعتلال العصب البصري الناجم عن تاكروليموس؟
A
على الرغم من ندرته الشديدة مع حوالي 16 حالة مبلغ عنها في الأدبيات، إلا أن إحدى الدراسات أبلغت عن تحديد TON في 3 من 65 استشارة (4.6%) بعد زراعة الرئة 1)، مما يشير إلى أن معدل الإصابة الفعلي ربما كان أقل من الواقع.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”- انخفاض الرؤية: انخفاض حاد إلى تحت حاد في الرؤية ثنائي الجانب وغير مؤلم هو النمط النموذجي. تتراوح شدته من خفيف إلى عدم إدراك الضوء (NLP).
- نمط الظهور: عادة ما يكون ثنائي الجانب، لكنه قد يبدأ في عين واحدة ويتطور إلى ثنائي الجانب بعد بضعة أيام إلى أسابيع. في حالات نادرة، قد يبقى في عين واحدة فقط.
- اضطراب رؤية الألوان (dyschromatopsia): قد يحدث قبل أو بالتزامن مع انخفاض الرؤية1).
- سرعة التقدم: غالبًا ما يحدث انخفاض الرؤية في غضون أيام إلى أشهر، لكن هناك حالات تتقدم ببطء على مدى أكثر من عام.
العلامات السريرية
Section titled “العلامات السريرية”- نتائج القرص البصري: طبيعي، وذمة، شحوب، ومتنوعة. قد تكون الوذمة الحليمية مصحوبة بنزيف حول الحليمة أو لا.
- تقرير وذمة حليمية شديدة: أبلغ حسين وآخرون (2022) عن وذمة حليمية هي الأكبر في التقارير السابقة لدى رجل يبلغ من العمر 60 عامًا بعد زراعة القلب، حيث بلغ متوسط سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) في التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) 442 ميكرومترًا (العين اليمنى) و330 ميكرومترًا (العين اليسرى)2). وكانت مصحوبة بنزيف حول الحليمة.
- تشوهات المجال البصري: متنوعة مثل عيوب المجال الأنفي العلوي والسفلي، انخفاض الحساسية العام، عمى نصفي صدغي مزدوج، وورم عتمي مركزي. في حالة حسين، أظهر تضيق المجال البصري وتوسع البقعة العمياء المقابلة للوذمة الحليمية، مما يشبه نتائج الوذمة الحليمية (papilledema)2).
- RAPD (خلل حدقة وارد نسبي): إيجابي في الحالات ذات الفرق بين العينين.
- نتائج OCT: في المرحلة الحادة، زيادة سمك RNFL (وذمة)، وفي المرحلة المزمنة، ترقق (ضمور)1,2). في حالة حسين، بعد 12 شهرًا من التحول إلى السيكلوسبورين، انخفض سمك RNFL من 442 ميكرومترًا إلى 62 ميكرومترًا (العين اليمنى)2).
- اختبار رؤية الألوان: تم الإبلاغ عن انخفاض ملحوظ في اختبار هاردي-راند-ريتلر للرؤية اللونية 0/12 (كلتا العينين)، واختبار إيشيهارا 1.5/14 (العين اليمنى) و11.5/14 (العين اليسرى)1).
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”المادة المسببة لاعتلال العصب البصري السام (TON) هي التاكروليموس (مثبط الكالسينيورين) نفسه. تم تحديد عوامل الخطر التالية.
- تعدد أشكال جين ABCB1 (MDR1): قد يزيد من نفاذية التاكروليموس إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مما يزيد من الحساسية 1).
- مرض الطعم ضد المضيف (GVHD): يزيد من نفاذية التاكروليموس إلى الجهاز العصبي المركزي بسبب الاضطراب العابر للحاجز الدموي الدماغي. يقلل مرض الطعم ضد المضيف من تصفية التاكروليموس بنسبة 20% بسبب خلل وظائف الكبد، وبنسبة 40% بسبب إصابة الكلى الحادة (AKI) 1).
- إصابة الكلى الحادة (AKI): لوحظت إصابة كلوية حادة عابرة قبل أو بعد ظهور الأعراض البصرية في جميع الحالات الثلاث، مما يشير إلى وجود علاقة بين ارتفاع الكرياتينين وحدوث اعتلال العصب البصري السام (العلاقة السببية غير معروفة) 1).
- العدوى التي تعطل الحاجز الدموي الدماغي: مثل التهاب السحايا بفيروس الحماق النطاقي (VZV) قد تزيد من نفاذية التاكروليموس إلى الجهاز العصبي المركزي 1).
- مدة العلاج: كلما طالت المدة، زاد الخطر المحتمل. ومع ذلك، هناك حالات ظهرت بعد شهرين فقط، لذا لا يمكن التنبؤ بالمدة وحدها.
- اضطراب مسار الإفراز الصفراوي: يُفرز التاكروليموس بشكل رئيسي عبر الصفراء، لذا يجب النظر في استخدام مثبط مناعي بديل لدى مرضى القناة الصفراوية.
مستوى الدواء في الدم ليس مؤشرًا تنبؤيًا للإصابة. تم الإبلاغ عن عدة حالات أصيبت بالمرض حتى ضمن النطاق العلاجي المستهدف (5-20 نانوغرام/مل)، مثل حالات Ascaso (2.6 نانوغرام/مل)، Kessler (3.4 نانوغرام/مل)، Shao (13.9 نانوغرام/مل) وغيرها. نظرًا لأن عمر النصف يتراوح بين 3.5 و40.5 ساعة، فقد لا يعكس تركيز البلازما الحمل الفعلي في الجسم بدقة1).
Q
هل يمكن أن يحدث اعتلال العصب البصري حتى لو كان مستوى تاكروليموس في الدم ضمن النطاق الطبيعي؟
A
يمكن أن يحدث. تم الإبلاغ عن عدة حالات حدثت حتى ضمن النطاق العلاجي المستهدف، ولا يمكن الوقاية من اعتلال العصب البصري بمراقبة مستوى الدواء في الدم فقط1). وذلك لأن عمر النصف للتاكروليموس يتراوح بين 3.5 و40.5 ساعة، وقد لا يعكس تركيز البلازما الحمل الفعلي في الجسم بدقة.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”اعتلال العصب البصري المرتبط بالتاكروليموس هو تشخيص بالاستبعاد، ويتم تشخيصه بعد استبعاد اعتلالات العصب البصري المعدية والالتهابية والورمية1).
الفحوصات العينية
Section titled “الفحوصات العينية”- فحص قاع العين تحت التوسيع: تقييم وذمة، شحوب، أو طبيعية القرص البصري.
- التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): تقييم سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية. في المرحلة الحادة، يظهر زيادة في السمك (تم الإبلاغ عن ما يصل إلى 442 ميكرومتر2))، وفي مرحلة الضمور، يظهر ترقق (انخفاض إلى 62 ميكرومتر2)).
- فحص المجال البصري (مقياس همفري للمجال البصري): تقييم نمط العيوب الميدانية.
- اختبار رؤية الألوان (إيشيهارا، هاردي-راند-ريتلر): تقييم كمي لاضطراب رؤية الألوان.
- تصوير الأوعية بالفلوريسين (FA): تقييم تأخر أو نقص تدفق الدم إلى القرص البصري (تم الإبلاغ عنه بواسطة يون وآخرون وشاو وآخرون).
فحوصات التصوير
Section titled “فحوصات التصوير”- التصوير بالرنين المغناطيسي (الدماغ والمحجر): طبيعي ~ تعزيز تباين العصب البصري وآفات المادة البيضاء تختلف بشكل كبير بين الحالات. فقط 35.7% من مرضى تاكروليموس الذين يعانون من أعراض عصبية لديهم تشوهات في المادة البيضاء 1).
- تصوير الأوردة بالرنين المغناطيسي: مفيد لاستبعاد ارتفاع الضغط داخل الجمجمة (التفريق مع وذمة حليمة العصب البصري) 2). في حالة حسين، كان ضغط الفتح 12 سم H2O (طبيعي)، والمرة الثانية 14 سم H2O طبيعي أيضًا، مما نفى وذمة حليمة العصب البصري 2).
فحوصات الدم والسائل النخاعي
Section titled “فحوصات الدم والسائل النخاعي”- مستوى تاكروليموس في المصل: تأكيد النطاق العلاجي (لكنه ليس عاملًا تنبؤيًا للإصابة).
- فحوصات الاستبعاد: تعداد الدم الكامل، الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، العامل الروماتويدي، الأجسام المضادة للسيتوبلازم، الأجسام المضادة للنواة، المتممة، اختبار الزهري.
- استبعاد العدوى: الفيروس المضخم للخلايا، التوكسوبلازما، داء لايم، فيروس الحماق النطاقي، فيروس الهربس البسيط، المستخفية، الزرع الفطري والبكتيري 1).
- استبعاد الأسباب الأيضية: حمض الفوليك وفيتامين ب12.
- وظائف الكلى (الكرياتينين): تقييم إصابة الكلى الحادة 1).
- البزل القطني: استبعاد ارتفاع الضغط داخل الجمجمة والعدوى (عدد الخلايا، الجلوكوز، البروتين، الزراعة في السائل النخاعي).
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”- الاعتلال العصبي البصري الإقفاري (الاعتلال العصبي البصري الإقفاري الأمامي غير الشرياني [NAION] / الاعتلال العصبي البصري الإقفاري الأمامي [AION])
- الاعتلال العصبي البصري الناتج عن نقص التغذية (نقص حمض الفوليك وفيتامين ب12)
- اعتلال العصب البصري الورمي أو الانضغاطي
- اعتلال العصب البصري المعدي (الفيروس المضخم للخلايا، المكورات العقدية، فيروس الحماق النطاقي، إلخ)
- التهاب العصب البصري المزيل للميالين
- اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر
- اعتلال العصب البصري الدوائي الآخر (إيثامبوتول، إلخ)
- وذمة حليمة العصب البصري: ناتجة عن ارتفاع الضغط داخل الجمجمة. يتم استبعادها بواسطة البزل القطني وتصوير الأوردة بالرنين المغناطيسي 2).
- متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي القابل للعكس (PRES): يمكن أن تتعايش متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي القابل للعكس الناجمة عن تاكروليموس مع TON 1).
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”مبدأ علاج الاعتلال العصبي البصري السام هو إيقاف المادة السامة، وتأخير إيقاف الدواء أو تعليقه قد يؤدي إلى خلل وظيفي بصري لا رجعة فيه.
إيقاف أو تغيير تاكروليموس
Section titled “إيقاف أو تغيير تاكروليموس”يوصى بإيقاف تاكروليموس إذا كانت الفوائد تفوق المخاطر، ولكن قد يكون من الصعب إيقافه بسبب الحاجة إلى بقاء العضو المزروع أو إدارة مرض المناعة الذاتية. في هذه الحالة، يلزم التشاور الدقيق بين الفريق الطبي.
التحول إلى دواء بديل
سيكلوسبورين: هو البديل الأكثر شيوعًا. في حالة حسين وآخرين، بعد التحول من تاكروليموس 3 ملغ مرتين يوميًا إلى سيكلوسبورين 150 ملغ مرتين يوميًا، تحسنت الرؤية إلى 20/25 في كلتا العينين بعد 12 شهرًا، وعادت سماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية إلى طبيعتها2).
ميكوفينولات موفيتيل: تم الإبلاغ عن تحسن الرؤية عند استخدامه كبديل (كيسلر وآخرون).
العلاج المساعد بالستيرويدات
ليس علاجًا مثبتًا. غوبتا وآخرون: إيقاف تاكروليموس مع بريدنيزولون عن طريق الفم أدى إلى استقرار الرؤية وتحسين المجال البصري.
حدود عدم الإيقاف: أسكاسو وآخرون: استمرار تاكروليموس مع جرعة عالية من الستيرويد النبضي لم يحقق تحسنًا.
Q
هل تتحسن الرؤية بعد إيقاف تاكروليموس؟
A
يمكن توقع تحسن جزئي على الأقل في الرؤية لدى حوالي نصف المرضى (50%) بعد التوقف عن العلاج1). ومع ذلك، قد يستمر التدهور لدى بعض الحالات بعد التوقف، أو قد تبقى إعاقات بصرية لا رجعة فيها. يميل التدخل المبكر إلى تحقيق نتائج أفضل2).
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”تُقترح آليات متعددة لتسبب TON، بما في ذلك الآليات الوعائية وإزالة الميالين والسمية المباشرة، وقد تختلف بين الحالات الفردية.
الآلية الوعائية (الإقفارية)
ارتفاع الثرومبوكسان A2: يرفع التاكروليموس مستوى الثرومبوكسان A2، مما يسبب تضيق الأوعية ويؤدي إلى إقفار العصب البصري.
نتائج تصوير الأوعية الفلوريسيني: تم الإبلاغ عن انقطاع تدفق الدم إلى القرص البصري (Yun وآخرون) وتأخر أو نقص التعبئة (Shao وآخرون) في تصوير الأوعية الفلوريسيني.
الآلية: تضيق الأوعية الدموية ونقص التروية النسبي للأنسجة نتيجة تعديل التفاعل بين البروستاسيكلين والثرومبوكسان A22).
آلية إزالة الميالين والسمية المباشرة
الألفة للغمد النخاعي: التاكروليمس محب للدهون وله ألفة للغمد النخاعي الذي يحتوي على نسبة عالية من الدهون، مما يسبب تلف الخلايا الدبقية قليلة التغصن.
الأدلة النسيجية: أظهرت خزعة العصب البصري إزالة ملحوظة للغمد النخاعي مع الحفاظ على المحاور، ولم تُلاحظ أي تغيرات إقفارية (Rasool وآخرون)2).
السمية العصبية المباشرة: تسبب وذمة المحور العصبي، وزيادة محتوى الماء، ووذمة الأنسجة العصبية2).
انهيار الحاجز الدموي الدماغي: يمكن أن يؤدي الانهيار المؤقت للحاجز الدموي الدماغي الناجم عن مرض الطعم ضد المضيف أو التهاب السحايا (مثل فيروس الحماق النطاقي) إلى زيادة نفاذية التاكروليمس إلى الجهاز العصبي المركزي 1). في تعدد الأشكال الجيني لـ ABCB1 (مضخة إفراز الأدوية المتعددة من البروتين السكري P)، ينخفض إفراز التاكروليمس من الجهاز العصبي المركزي، مما يزيد من الحساسية للسمية العصبية بغض النظر عن تركيز البلازما 1,2).
الارتباط بـ PRES: قد يسبق TON متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي القابل للعكس (PRES). يُقترح أن TON قد يكون علامة مبكرة على خلل تنظيم الأوعية الدموية وخلل وظيفة الحاجز الدموي الدماغي 1).
العوامل الدوائية الحركية: يحتفظ التاكروليموس بنشاطه البيولوجي بعد التمثيل الغذائي الكبدي. يتراوح عمر النصف بين 3.5 و40.5 ساعة، وقد لا يعكس التركيز الطبيعي في البلازما الحمل الفعلي للتاكروليموس بدقة 1).
Q
هل اعتلال العصب البصري الناتج عن تاكروليمس هو نفسه الناتج عن السيكلوسبورين؟
A
تعتبر حالة مرضية أخرى. يتمتع التاكروليموس عالي الذوبان في الدهون بألفة عالية للغمد النخاعي، وقد تم الإبلاغ عن نتائج خزعة العصب البصري التي تظهر تساقط الغمد النخاعي كأساسي 2). نظرًا لوجود تقارير عن تحسن الرؤية بعد التحول إلى السيكلوسبورين، يُعتقد أن آليات السمية للدواءين مختلفة.
7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”أول تقرير ومراجعة شاملة لاعتلال العصب البصري بعد زراعة الرئة (ناندا 2021)
Section titled “أول تقرير ومراجعة شاملة لاعتلال العصب البصري بعد زراعة الرئة (ناندا 2021)”أبلغ ناندا وزملاؤه (2021) عن 3 حالات من الاعتلال العصبي البصري السام بعد زرع الرئة، وقدموا قائمة بالخصائص السريرية لـ 16 حالة سابقة (بما في ذلك 3 حالاتهم الخاصة)1). كان تواتر 3 حالات من أصل 65 استشارة أعلى من المتوقع، مما دفعهم إلى اقتراح ضرورة المتابعة الروتينية للعين بعد زرع الرئة. حالياً، لا توجد إرشادات للمتابعة الدورية للعين بعد زرع الرئة.
أهمية التمييز بين الوذمة الحليمية (Hussein 2022)
Section titled “أهمية التمييز بين الوذمة الحليمية (Hussein 2022)”أبلغ حسين وآخرون (2022) عن حالة TON مع وذمة حليمة العصب البصري بلغت 442 ميكرومترًا في طبقة الألياف العصبية الشبكية باستخدام OCT، وهي الأكبر من بين التقارير السابقة 2). أظهرت الحالة علامات مشابهة لوذمة حليمة العصب البصري (papilledema)، لكن الضغط داخل الجمجمة كان طبيعيًا عند البزل القطني. بعد التحول إلى السيكلوسبورين، تحسنت الحالة بشكل ملحوظ، مما يؤكد أهمية التمييز بين وذمة حليمة العصب البصري وTON.
التحديات المستقبلية
Section titled “التحديات المستقبلية”- توضيح آلية المرض (إقفاري مقابل مزيل للميالين)
- تقسيم عوامل الخطر الجينية مثل تعدد أشكال جين ABCB1
- وضع إرشادات المتابعة العينية بعد الزرع1)
- تطوير طرق إدارة الجرعات مع مراعاة الاختلافات الفردية في استقلاب وتوزيع تاكروليموس
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
- Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
- Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.