他克莫司视神经病变

一目了然的要点

1. 他克莫司视神经病变是什么

他克莫司（FK506）是由链霉菌属 Streptomyces tsukubensis 产生的钙调神经磷酸酶抑制剂²⁾。它抑制T细胞功能及细胞因子、白细胞介素的合成，广泛用于预防实体器官移植后的排斥反应以及治疗自身免疫性疾病（如重症肌无力、溃疡性结肠炎、狼疮性肾炎等）。在日本，其商品名为普乐可复和格拉塞普特。

他克莫司视神经病变（Tacrolimus Optic Neuropathy; TON）是一种罕见的并发症，截至2022年，文献报道的病例仅约16例²⁾。一项针对肺移植后患者65例眼科会诊的回顾性研究中，发现3例（4.6%）TON，提示其发生率可能高于预期¹⁾。

发病时间从他克莫司开始使用后2个月到10年不等，中位数为数月¹⁾。最早的TON病例报告是Brazis等人（2000年）报道的一例肝移植后58岁男性患者。

他克莫司的眼科副作用除TON外，还包括泪液减少、睫毛乱生、巨细胞病毒性视网膜炎、皮质盲、黄斑病变等。

Q 他克莫司视神经病变的发生频率是多少？

文献上仅有约16例报告，极为罕见，但也有报道称在肺移植后65例会诊中检出3例（4.6%）TON¹⁾，实际发病率可能被低估。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

视力下降：典型表现为急性至亚急性发作的双眼无痛性视力下降。程度从轻度到无光感（NLP）不等。
发病模式：通常为双眼性，但初期可为单眼性，数日至数周后进展为双眼性。少数病例可保持单眼性。
色觉障碍（dyschromatopsia）：可能先于视力下降或与之同时发生¹⁾。
进展速度：视力下降多在数日至数月内发生，但也有超过1年缓慢进展的病例。

临床所见

视神经乳头表现：正常、水肿、苍白，表现多样。视乳头水肿可伴有或不伴有视乳头周围出血。
显著视乳头水肿的报道：Hussein等人（2022）报道了一例心脏移植后60岁男性，光学相干断层扫描（OCT）视网膜神经纤维层（RNFL）平均厚度为442μm（右眼）和330μm（左眼），这是既往报道中最大的视乳头水肿²⁾。同时伴有视乳头周围出血。
视野异常：上方、下方鼻侧视野缺损、整体敏感度下降、双颞侧偏盲、中心暗点等，表现多样。Hussein病例表现为与视乳头水肿相对应的视野狭窄和盲点扩大，显示出类似视乳头水肿（papilledema）的表现²⁾。
RAPD（相对性瞳孔传入障碍）：在存在左右差异的病例中，RAPD阳性。
OCT所见：急性期显示RNFL厚度增加（水肿），慢性期显示变薄（萎缩）^1,2)。Hussein病例中，转换为环孢素12个月后，RNFL厚度从442μm降至62μm（右眼）²⁾。
色觉检查：Hardy-Rand-Rittler色觉检查结果为0/12（双眼），石原式色觉检查结果为1.5/14（右眼）和11.5/14（左眼），显示显著下降¹⁾。

3. 原因与风险因素

TON的致病物质是他克莫司（钙调神经磷酸酶抑制剂）本身。以下风险因素已明确。

ABCB1（MDR1）基因多态性：可能增加他克莫司对中枢神经系统（CNS）的渗透性，从而提高敏感性¹⁾。
移植物抗宿主病（GVHD）：血脑屏障一过性破坏导致他克莫司向CNS渗透增加。GVHD因肝功能障碍使他克莫司清除率降低20%，因急性肾损伤（AKI）降低40%¹⁾。
急性肾损伤（AKI）：所有3例患者在视觉症状出现前后均出现一过性AKI，提示肌酐升高与TON发病相关（因果关系不明）¹⁾。
破坏血脑屏障的感染：VZV脑膜炎等可能增加他克莫司向CNS的渗透¹⁾。
治疗时间：长期使用可能风险更高。但也有2个月发病的病例，仅凭时间无法预测。
胆汁排泄途径障碍：他克莫司主要通过胆汁排泄，因此胆道疾病患者需考虑替代免疫抑制剂。

血药浓度不能作为发病的预测因子。有多个病例在治疗目标范围（5-20 ng/mL）内仍发病的报道（如Ascaso等 2.6 ng/mL、Kessler等 3.4 ng/mL、Shao等 13.9 ng/mL），且半衰期范围宽（3.5-40.5小时），血浆浓度可能无法准确反映实际体内负荷¹⁾。

Q 即使他克莫司血药浓度在正常范围内，也会发生视神经病变吗？

可能发生。已有多个在治疗目标范围内仍发病的病例报告，仅通过血药浓度监测无法预防视神经病变的发生¹⁾。这是因为他克莫司的半衰期范围较宽（3.5～40.5小时），血浆浓度可能无法准确反映实际体内负荷。

4. 诊断与检查方法

TON是一种排除性诊断，需在排除感染性、炎症性、肿瘤性视神经病变后作出诊断¹⁾。

眼科检查

散瞳下眼底检查：评估视神经乳头水肿、苍白或正常。
OCT：评估视网膜神经纤维层厚度。急性期增厚（据报道可达442μm²⁾），萎缩期变薄（可降至62μm²⁾）。
视野检查（Humphrey视野计）：评估视野缺损模式。
色觉检查（石原式、Hardy-Rand-Rittler）：定量评估色觉障碍。
荧光眼底造影（FA）：评估视神经乳头的血流延迟或缺损（Yun等人和Shao等人报道）。

影像学检查

MRI（脑部及眼眶）：正常至视神经强化、白质病变等，不同病例间表现差异很大。在有神经症状的他克莫司使用者中，仅35.7%存在白质异常¹⁾。
MRV（磁共振静脉成像）：有助于排除颅内压增高（与视乳头水肿鉴别）²⁾。Hussein病例中，首次开放压12 cmH2O（正常），第二次为14 cmH2O，亦属正常，从而排除了视乳头水肿²⁾。

血液和脑脊液检查

他克莫司血清浓度：确认治疗范围（但不是发病的预测因子）。
排除性检查：CBC、ACE、RF、ANCA、ANA、补体、VDRL。
感染排除：巨细胞病毒、弓形虫、莱姆病、VZV、HSV、隐球菌、真菌和细菌培养¹⁾。
排除代谢性原因：叶酸、维生素B12。
肾功能（肌酐）：评估急性肾损伤（AKI）¹⁾。
腰椎穿刺：排除颅内压增高和感染（脑脊液细胞计数、糖、蛋白、培养）。

鉴别诊断

缺血性视神经病变（非动脉炎性前部缺血性视神经病变〔NAION〕/前部缺血性视神经病变〔AION〕）
营养缺乏性视神经病变（叶酸、维生素B12缺乏）
肿瘤性/压迫性视神经病变
感染性视神经病变（CMV、隐球菌、VZV等）
脱髓鞘性视神经炎
Leber遗传性视神经病变
其他药物性视神经病变（如乙胺丁醇等）
视乳头水肿（papilledema）：由颅内压增高引起。通过腰椎穿刺、MRV排除²⁾。
可逆性后白质脑病综合征（PRES）：他克莫司引起的可逆性后白质脑病综合征与TON可共存¹⁾。

5. 标准治疗方法

中毒性视神经病的治疗原则是停止中毒物质，如果药物停用或暂停延迟，则存在不可逆的视功能异常残留的风险。

他克莫司的停用或更换

当停药的益处大于风险时推荐停药，但有时因移植器官存活或自身免疫疾病管理需要，停用他克莫司可能较为困难。此时需要医疗团队之间进行慎重协商。

停药

首选处理：一旦诊断为TON，应立即考虑停用他克莫司。

考虑移植器官状态和自身免疫疾病活动性，在与主治医生团队协商后做出判断。

转换为替代药物

环孢素：最常报告的转换药物。Hussein等人的病例中，将他克莫司3mg BID转换为环孢素150mg BID后，12个月时视力改善至20/25（双眼），RNFL厚度也恢复正常²⁾。

吗替麦考酚酯：作为替代药物使用，已有视力恢复的报道（Kessler等人）。

类固醇辅助治疗

并非确立的治疗方法。Gupta等人：停用他克莫司+口服泼尼松龙可稳定视力、改善视野。

不停止时的局限性：Ascaso等人：继续使用他克莫司的同时进行大剂量类固醇冲击治疗，但未见改善。

Q 停用他克莫司后视力能否恢复？

停药后约半数（约50%）患者可预期至少部分视力改善¹⁾。但部分病例停药后仍持续恶化或残留不可逆的视力障碍。早期干预往往带来更好的预后²⁾。

6. 病理生理学·详细发病机制

TON的发病机制涉及血管性、脱髓鞘性和直接毒性等多种机制，不同病例可能有所不同。

血管性（缺血）机制

血栓素A2升高：他克莫司使血栓素A2水平升高，引起血管收缩，导致视神经缺血。

荧光造影所见：FA显示视神经乳头血流缺失（Yun等）或充盈延迟/减少（Shao等）。

机制：通过调节前列环素和血栓素A2的相互作用，导致血管收缩和相对组织缺血²⁾。

脱髓鞘·直接毒性机制

对髓鞘的亲和性：他克莫司具有脂溶性，对脂质含量高的髓鞘有亲和性，从而损伤少突胶质细胞。

组织学证据：视神经活检显示轴突保留但明显脱髓鞘，未见缺血性改变（Rasool等）²⁾。

直接神经毒性：引起轴突水肿、含水量增加及神经组织水肿²⁾。

血脑屏障破坏：GVHD或脑膜炎（如VZV）导致的血脑屏障一过性破坏可能增加他克莫司的CNS透过性¹⁾。ABCB1（P-糖蛋白多药外排泵）的基因多态性会降低他克莫司从CNS的外排，从而在血浆浓度无关的情况下增加CNS毒性敏感性^1,2)。

与PRES的关系：TON可能先于PRES（后部可逆性脑病综合征）出现。有研究提示TON可能是血管调节异常和血脑屏障功能障碍的早期征象¹⁾。

药代动力学因素：他克莫司经肝脏代谢后仍保持生物活性。其半衰期范围较宽（3.5～40.5小时），正常血浆浓度可能无法准确反映实际的他克莫司负荷¹⁾。

Q 他克莫司视神经病变与环孢素引起的视神经病变相同吗？

被认为是不同的病理状态。脂溶性较高的他克莫司对髓鞘有高亲和性，视神经活检报告显示以髓鞘脱落为主的发现²⁾。也有报告称改用环孢素后视力改善，因此认为两种药物的毒性机制不同。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）

肺移植后TON的首例报告与全面综述（Nanda 2021）

Nanda等人（2021）报告了3例肺移植后TON，并汇总了包括自身3例在内的16例既往报告的临床特征¹⁾。在65次会诊中出现3例的频率高于预期，因此提出了肺移植后常规眼科随访的必要性。目前，尚无肺移植后定期眼科随访的指南。

与视乳头水肿鉴别的重要性（Hussein 2022）

Hussein等人（2022）报告了一例TON病例，其OCT视网膜神经纤维层厚度达442μm，是既往报道中最大的视乳头水肿表现²⁾。虽然与视乳头水肿（papilledema）表现相似，但腰椎穿刺显示颅内压正常。该病例在改用环孢素后显著改善，强调了鉴别视乳头水肿与TON的重要性。

未来课题

阐明发病机制（缺血性 vs 脱髓鞘性）
ABCB1基因多态性等遗传风险因素的分层
移植后眼科随访指南的制定¹⁾
考虑他克莫司代谢和分布个体差异的给药管理方法的开发

8. 参考文献

Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.