Neuropatia óptica por tacrolimo

Pontos-chave em resumo

A neuropatia óptica por tacrolimo (TON) é um distúrbio raro do nervo óptico causado pelo tacrolimo, um inibidor da calcineurina usado após transplante de órgãos sólidos.
Frequentemente se apresenta como diminuição aguda a subaguda da acuidade visual bilateral e indolor.
Como pode ocorrer mesmo quando o nível sérico de tacrolimo está dentro da faixa terapêutica, o monitoramento da concentração sanguínea não o previne.
O tempo de início varia de 2 meses a 10 anos após o início do tacrolimo, com mediana de alguns meses¹⁾.
Os achados do disco óptico variam entre normal, edema e palidez; o diagnóstico é feito por exclusão.
O tratamento principal é a suspensão do tacrolimo ou a troca para outro imunossupressor, com melhora visual esperada em cerca de metade dos casos¹⁾.
A detecção e intervenção precoces são essenciais para prevenir perda visual irreversível.

1. O que é Neuropatia Óptica por Tacrolimo?

O tacrolimo (FK506) é um inibidor da calcineurina fosfatase produzido por Streptomyces tsukubensis²⁾. Suprime a função das células T e a síntese de citocinas e interleucinas, sendo amplamente utilizado na prevenção de rejeição após transplante de órgãos sólidos e no tratamento de doenças autoimunes (como miastenia gravis, colite ulcerativa e nefrite lúpica). Os nomes comerciais no Japão são Prograf e Graceptor.

A neuropatia óptica por tacrolimo (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) é uma complicação rara, com apenas cerca de 16 casos relatados na literatura até 2022 ²⁾. Um estudo retrospectivo de 65 consultas oftalmológicas em pacientes pós-transplante pulmonar identificou TON em 3 casos (4,6%), sugerindo uma frequência possivelmente maior do que a estimada anteriormente ¹⁾.

O tempo de início varia de 2 meses a 10 anos após o início do tacrolimo, com mediana de alguns meses ¹⁾. O primeiro relato de caso de TON foi em um homem de 58 anos após transplante hepático por Brazis et al. (2000).

Os efeitos colaterais oftalmológicos do tacrolimo, além da TON, incluem diminuição da produção lacrimal, triquíase, retinite por citomegalovírus, cegueira cortical e maculopatia.

Q Com que frequência ocorre a neuropatia óptica por tacrolimo?

Embora seja muito rara, com cerca de 16 casos relatados na literatura, um estudo relatou identificação de TON em 3 de 65 consultas (4,6%) pós-transplante pulmonar ¹⁾, sugerindo que a incidência real pode ter sido subestimada.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas Subjetivos

Diminuição da visão: Diminuição da visão bilateral, indolor, de início agudo a subagudo é típica. A gravidade varia de leve a ausência de percepção de luz (NLP).
Padrão de início: Geralmente bilateral, mas pode ser unilateral no início e progredir para bilateral em dias a semanas. Raramente, permanece unilateral.
Discromatopsia: Pode ocorrer antes ou concomitantemente à diminuição da visão¹⁾.
Velocidade de progressão: A diminuição da visão geralmente ocorre em dias a meses, mas alguns casos progridem lentamente ao longo de mais de um ano.

Achados Clínicos

Achados do disco óptico: Normal, edema, palidez e variados. O edema papilar pode ser acompanhado ou não de hemorragia peripapilar.
Relato de edema papilar acentuado: Hussein et al. (2022) relataram o maior edema papilar já relatado em um homem de 60 anos após transplante cardíaco, com espessura média da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) na tomografia de coerência óptica (OCT) de 442 μm (olho direito) e 330 μm (olho esquerdo)²⁾. Também acompanhado de hemorragia peripapilar.
Anormalidades do campo visual: Variadas, como defeitos de campo nasal superior e inferior, redução geral da sensibilidade, hemianopsia bitemporal e escotoma central. No caso de Hussein, apresentou estreitamento do campo visual e aumento do ponto cego correspondentes ao edema papilar, semelhantes aos achados de papiledema²⁾.
RAPD (defeito pupilar aferente relativo): Positivo em casos com assimetria.
Achados de OCT: Na fase aguda, aumento da espessura da CFNR (edema); na fase crônica, afinamento (atrofia)^1,2). No caso de Hussein, 12 meses após a troca para ciclosporina, a espessura da CFNR diminuiu de 442 μm para 62 μm (olho direito)²⁾.
Teste de visão de cores: Relatada redução acentuada no teste de visão de cores Hardy-Rand-Rittler 0/12 (ambos os olhos) e no teste de Ishihara 1,5/14 (olho direito) e 11,5/14 (olho esquerdo)¹⁾.

3. Causas e Fatores de Risco

A substância causadora da TON é o próprio tacrolimo (inibidor da calcineurina). Os seguintes fatores de risco foram identificados.

Polimorfismo do gene ABCB1 (MDR1): Pode aumentar a permeabilidade do tacrolimo ao sistema nervoso central (SNC), aumentando a suscetibilidade ¹⁾.
Doença do enxerto contra hospedeiro (DECH): Aumenta a permeabilidade do tacrolimo ao SNC devido à ruptura transitória da barreira hematoencefálica. A DECH reduz a depuração do tacrolimo em 20% devido à disfunção hepática e em 40% devido à lesão renal aguda (LRA) ¹⁾.
Lesão renal aguda (LRA): LRA transitória foi observada antes ou após o início dos sintomas visuais em todos os três casos, sugerindo uma associação entre elevação da creatinina e início da TON (relação causal desconhecida) ¹⁾.
Infecções que rompem a barreira hematoencefálica: Como meningite por VZV podem aumentar a permeabilidade do tacrolimo ao SNC ¹⁾.
Duração do tratamento: Quanto maior o tempo de uso, maior o risco potencial. No entanto, há casos que surgiram após apenas 2 meses, portanto a duração sozinha não é preditiva.
Alteração na via de excreção biliar: O tacrolimo é excretado principalmente pela bile, portanto, em pacientes com doenças do trato biliar, deve-se considerar um imunossupressor alternativo.

O nível sanguíneo não é um preditor de ocorrência. Vários casos foram relatados mesmo dentro da faixa terapêutica alvo (5–20 ng/mL), como Ascaso 2,6 ng/mL, Kessler 3,4 ng/mL, Shao 13,9 ng/mL, etc. Como a meia-vida varia de 3,5 a 40,5 horas, a concentração plasmática pode não refletir com precisão a carga corporal real¹⁾.

Q A neuropatia óptica pode ocorrer mesmo quando a concentração sanguínea de tacrolimus está dentro da faixa normal?

Pode ocorrer. Vários casos foram relatados mesmo dentro da faixa terapêutica alvo, e o monitoramento da concentração sanguínea por si só não pode prevenir o desenvolvimento de neuropatia óptica¹⁾. Isso ocorre porque a meia-vida do tacrolimus varia amplamente de 3,5 a 40,5 horas, e a concentração plasmática pode não refletir com precisão a carga corporal real.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

TON é um diagnóstico de exclusão, feito após descartar neuropatias ópticas infecciosas, inflamatórias e neoplásicas¹⁾.

Exames Oftalmológicos

Exame de fundo de olho sob midríase: Avaliação de edema, palidez ou normalidade do disco óptico.
OCT: Avaliação da espessura da camada de fibras nervosas da retina. Na fase aguda, mostra espessamento (relatado até 442 μm²⁾); na fase de atrofia, mostra afinamento (redução para 62 μm²⁾).
Campimetria (Campímetro de Humphrey): Avaliação do padrão de defeitos de campo visual.
Teste de visão de cores (Ishihara, Hardy-Rand-Rittler): Avaliação quantitativa do distúrbio de visão de cores.
Angiografia fluoresceínica (AF): Avaliação de atraso ou déficit de fluxo sanguíneo para o disco óptico (relatado por Yun et al. e Shao et al.).

Exames de Imagem

RM (crânio e órbita): Normal ~ realce do nervo óptico e lesões da substância branca variam muito entre os casos. Apenas 35,7% dos pacientes em uso de tacrolimo com sintomas neurológicos apresentam anormalidades na substância branca ¹⁾.
RMV (Venografia por Ressonância Magnética): Útil para excluir hipertensão intracraniana (diferenciação de papiledema) ²⁾. No caso de Hussein, a pressão de abertura foi de 12 cmH2O (normal), e na segunda vez 14 cmH2O também normal, descartando papiledema ²⁾.

Exames de Sangue e Líquido Cefalorraquidiano

Nível sérico de tacrolimo: Confirmação da faixa terapêutica (mas não é preditor de ocorrência).
Exames para exclusão: Hemograma completo, ECA, FR, ANCA, FAN, complemento, VDRL.
Exclusão de infecções: Citomegalovírus, toxoplasma, doença de Lyme, VZV, HSV, criptococo, culturas fúngicas e bacterianas ¹⁾.
Exclusão de causas metabólicas: Ácido fólico e vitamina B12.
Função renal (creatinina): Avaliação de LRA ¹⁾.
Punção lombar: Exclusão de hipertensão intracraniana e infecção (contagem celular, glicose, proteína, cultura do líquido cefalorraquidiano).

Diagnóstico diferencial

Neuropatia óptica isquêmica (neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica [NAION] / neuropatia óptica isquêmica anterior [AION])
Neuropatia óptica por deficiência nutricional (deficiência de ácido fólico e vitamina B12)
Neuropatia óptica neoplásica/compressiva
Neuropatia óptica infecciosa (CMV, Cryptococcus, VZV, etc.)
Neurite óptica desmielinizante
Neuropatia óptica hereditária de Leber
Outras neuropatias ópticas medicamentosas (etambutol, etc.)
Papiledema: devido ao aumento da pressão intracraniana. Excluído por punção lombar e MRV ²⁾.
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES): A síndrome da encefalopatia posterior reversível induzida por tacrolimus e TON podem coexistir ¹⁾.

5. Tratamento Padrão

O princípio do tratamento da neuropatia óptica tóxica é a interrupção da substância tóxica; o atraso na suspensão ou interrupção do medicamento pode resultar em disfunção visual irreversível.

Suspensão ou Troca de Tacrolimus

A suspensão do tacrolimus é recomendada quando os benefícios superam os riscos, mas pode ser difícil devido à necessidade de sobrevivência do órgão transplantado ou manejo de doença autoimune. Nesse caso, é necessária uma discussão cuidadosa entre a equipe médica.

Suspensão

Primeira opção: Ao diagnosticar TON, considere interromper imediatamente o tacrolimo.

A decisão deve ser tomada em consulta com a equipe médica responsável, considerando o estado do órgão transplantado e a atividade da doença autoimune.

Troca para medicamento alternativo

Ciclosporina: A alternativa mais relatada. No caso de Hussein et al., após a troca de tacrolimo 3 mg duas vezes ao dia para ciclosporina 150 mg duas vezes ao dia, a visão melhorou para 20/25 (ambos os olhos) em 12 meses, e a espessura da RNFL também normalizou²⁾.

Micofenolato de mofetila: Usado como alternativa e relatado para recuperar a visão (Kessler et al.).

Terapia adjuvante com esteroides

Não é um tratamento estabelecido. Gupta et al.: A interrupção do tacrolimus com prednisolona oral estabilizou a visão e melhorou o campo visual.

Limitações da não interrupção: Ascaso et al.: A continuação do tacrolimus com pulsoterapia de altas doses de esteroides não resultou em melhora.

Q A visão melhora após a interrupção do tacrolimus?

A descontinuação do tacrolimus pode resultar em melhora visual pelo menos parcial em cerca de metade dos pacientes (50%)¹⁾. No entanto, em alguns casos, a piora pode continuar após a descontinuação ou podem persistir danos visuais irreversíveis. A intervenção precoce tende a levar a melhores resultados²⁾.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Os mecanismos da TON incluem vias vasculares, desmielinizantes e de toxicidade direta, que podem variar entre os casos individuais.

Mecanismo Vascular (Isquêmico)

Aumento do Tromboxano A2: O tacrolimus eleva os níveis de tromboxano A2, causando vasoconstrição e isquemia do nervo óptico.

Achados de Angiografia Fluoresceínica: Relatou-se interrupção do fluxo sanguíneo para o disco óptico (Yun et al.) e atraso ou redução do preenchimento (Shao et al.) na angiografia fluoresceínica.

Mecanismo: Vasoconstrição e isquemia tecidual relativa devido à modificação da interação entre prostaciclina e tromboxano A2²⁾.

Mecanismo de desmielinização e toxicidade direta

Afinidade pela bainha de mielina: O tacrolimo é lipofílico e tem afinidade pela bainha de mielina, que é rica em lipídios, causando danos aos oligodendrócitos.

Evidência histológica: A biópsia do nervo óptico demonstrou desmielinização acentuada com preservação dos axônios, sem alterações isquêmicas (Rasool et al.)²⁾.

Neurotoxicidade direta: Causa edema axonal, aumento do conteúdo de água e edema do tecido nervoso²⁾.

Ruptura da barreira hematoencefálica: A ruptura temporária da barreira hematoencefálica causada por DECH ou meningite (como VZV) pode aumentar a penetração do tacrolimo no SNC ¹⁾. O polimorfismo genético do ABCB1 (bomba de efluxo de múltiplas drogas da glicoproteína P) reduz a eliminação do tacrolimo do SNC, aumentando a suscetibilidade à toxicidade do SNC independentemente da concentração plasmática ^1,2).

Associação com PRES: TON pode preceder a PRES (Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível). Sugere-se que TON possa ser um sinal precoce de desregulação vascular e disfunção da barreira hematoencefálica ¹⁾.

Fatores farmacocinéticos: O tacrolimo mantém sua atividade biológica após o metabolismo hepático. A meia-vida varia de 3,5 a 40,5 horas, e a concentração plasmática normal pode não refletir com precisão a carga real de tacrolimo ¹⁾.

Q A neuropatia óptica por tacrolimus é a mesma que a por ciclosporina?

É considerada uma condição patológica diferente. O tacrolimo, altamente lipossolúvel, tem alta afinidade pela mielina, e achados de biópsia do nervo óptico mostrando desmielinização predominante foram relatados ²⁾. Como há relatos de melhora da visão após a troca para ciclosporina, acredita-se que os mecanismos de toxicidade dos dois medicamentos sejam diferentes.

7. Pesquisas mais recentes e perspectivas futuras (relatórios em fase de pesquisa)

Primeiro relato e revisão abrangente de TON após transplante pulmonar (Nanda 2021)

Nanda et al. (2021) relataram 3 casos de TON após transplante pulmonar e apresentaram uma lista das características clínicas de 16 casos previamente relatados (incluindo seus 3 casos)¹⁾. A frequência de 3 em 65 consultas foi maior do que o esperado, levando-os a propor a necessidade de acompanhamento oftalmológico de rotina após transplante pulmonar. Atualmente, não existem diretrizes para acompanhamento oftalmológico periódico após transplante pulmonar.

Importância da diferenciação do papiledema (Hussein 2022)

Hussein et al. (2022) relataram um caso de TON com edema de papila de 442 μm na camada de fibras nervosas da retina por OCT, o maior já relatado ²⁾. Apresentava achados semelhantes ao papiledema, mas a pressão intracraniana estava normal na punção lombar. Após a troca para ciclosporina, houve melhora acentuada, enfatizando a importância do diagnóstico diferencial entre papiledema e TON.

Desafios Futuros

Elucidação do mecanismo da doença (isquêmico vs desmielinizante)
Estratificação de fatores de risco genéticos, como polimorfismos do gene ABCB1
Estabelecimento de diretrizes de acompanhamento oftalmológico pós-transplante¹⁾
Desenvolvimento de métodos de administração considerando diferenças individuais no metabolismo e distribuição do tacrolimo

8. Referências

Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.