他克莫司視神經病變

一目瞭然的重點

1. 什麼是他克莫司視神經病變

他克莫司（FK506）是由Streptomyces tsukubensis產生的鈣調神經磷酸酶抑制劑²⁾。它能抑制T細胞功能及細胞激素/介白素合成，廣泛用於預防固體器官移植後的排斥反應，以及治療自體免疫疾病（如重症肌無力、潰瘍性結腸炎、狼瘡性腎炎等）。在日本，商品名為Prograf和Graceptor。

他克莫司視神經病變（Tacrolimus Optic Neuropathy; TON）是一種罕見的併發症，截至2022年，文獻報告的病例僅約16例²⁾。一項針對肺移植後65例眼科會診的回顧性研究發現，有3例（4.6%）被診斷為TON，顯示其發生率可能比預期更高¹⁾。

發病時間從開始使用他克莫司後2個月至10年不等，中位數為數個月¹⁾。最早的TON病例報告由Brazis等人（2000年）提出，為一名肝移植後的58歲男性患者。

他克莫司的眼科副作用除了TON外，還包括淚液減少、睫毛亂生、巨細胞病毒視網膜炎、皮質盲、黃斑病變等。

Q 他克莫司視神經病變的發生頻率有多高？

文獻上僅約16例報告，極為罕見，但曾有報告指出在肺移植後65件會診中，有3例（4.6%）被確診為TON¹⁾，實際發生率可能被低估。

2. 主要症狀與臨床表現

自覺症狀

視力下降：典型表現為急性至亞急性發作的雙眼無痛性視力下降，程度從輕度至無光感（NLP）不等。
發病模式：通常為雙眼性，但初期可能為單眼性，並在數天至數週後進展為雙眼性。少數病例僅維持單眼性。
色覺障礙（dyschromatopsia）：可能在視力下降之前或與之同時發生¹⁾。
進展速度：視力下降通常在數天至數月內發生，但也有超過一年緩慢進展的病例。

臨床所見

視神經乳頭所見：正常、水腫、蒼白等多樣。乳頭水腫可能伴隨或不伴隨乳頭周圍出血。
顯著乳頭水腫的報告：Hussein等人（2022）報告一名心臟移植後60歲男性，光學同調斷層掃描（OCT）視網膜神經纖維層（RNFL）平均厚度為442μm（右眼）及330μm（左眼），為已知報告中最大的乳頭水腫²⁾。同時伴有乳頭周圍出血。
視野異常：上方、下方鼻側視野缺損、整體敏感度下降、雙顳側偏盲、中心暗點等多樣。Hussein病例呈現與乳頭水腫（papilledema）相似的視野狹窄及盲點擴大²⁾。
RAPD（相對性瞳孔傳入障礙）：在有左右差異的病例中，RAPD呈陽性。
OCT所見：急性期顯示RNFL厚度增加（水腫），慢性期則變薄（萎縮）^1,2)。Hussein病例在轉換為環孢素12個月後，RNFL厚度從442μm降至62μm（右眼）²⁾。
色覺檢查：Hardy-Rand-Rittler色覺檢查結果為0/12（雙眼），石原式檢查為1.5/14（右眼）及11.5/14（左眼），顯示明顯下降¹⁾。

3. 原因與風險因素

TON的致病物質為他克莫司（鈣調神經磷酸酶抑制劑）本身。已知有以下風險因子：

ABCB1（MDR1）基因多型性：可能增加他克莫司對中樞神經系統（CNS）的穿透性，提高感受性¹⁾。
移植物抗宿主病（GVHD）：因血腦屏障暫時性破壞，增加他克莫司對CNS的穿透。GVHD會因肝功能障礙使他克莫司清除率降低20%，因急性腎損傷（AKI）降低40%¹⁾。
急性腎損傷（AKI）：所有3例患者在視覺症狀出現前後均出現一過性AKI，提示肌酸酐升高與TON發病相關（因果關係不明）¹⁾。
破壞血腦屏障的感染症：如VZV腦膜炎等可能增加他克莫司對CNS的穿透性¹⁾。
治療期間：長期使用風險可能較高。但曾有使用2個月即發病的案例，因此無法僅以使用期間預測。
膽汁排泄路徑障礙：塔克莫司主要經由膽汁排泄，因此膽道疾病患者需考慮替代免疫抑制劑。

血中濃度並非發病的預測因子。即使在治療目標範圍（5～20 ng/mL）內，仍有多例發病報告（如Ascaso等人2.6 ng/mL、Kessler等人3.4 ng/mL、Shao等人13.9 ng/mL等），且半衰期範圍廣（3.5～40.5小時），血漿濃度可能無法準確反映實際體內負荷¹⁾。

Q 即使他克莫司血中濃度在正常範圍內，仍會發生視神經病變嗎？

可能發生。已有報告指出，即使在治療目標範圍內也有多例發病，僅靠血中濃度監測無法預防視神經病變的發生¹⁾。這是因為他克莫司的半衰期範圍很廣（3.5～40.5小時），血漿濃度可能無法準確反映實際的體內負荷。

4. 診斷與檢查方法

TON是一種排除性診斷，需在排除感染性、發炎性、腫瘤性視神經病變後才能確診¹⁾。

眼科檢查

散瞳下眼底檢查：評估視神經盤水腫、蒼白或正常。
OCT：評估視網膜神經纖維層厚度。急性期會增厚（有報告指出可達442μm²⁾），萎縮期則變薄（可降至62μm²⁾）。
視野檢查（漢弗萊視野計）：評估視野缺損的模式。
色覺檢查（石原式、Hardy-Rand-Rittler）：定量評估色覺障礙。
螢光眼底攝影（FA）：評估視神經盤的血流延遲或缺損（Yun等人及Shao等人報告）。

影像檢查

MRI（腦部及眼眶）：正常至視神經顯影增強、白質病變等，不同病例間表現差異很大。有神經症狀的tacrolimus使用患者中，僅35.7%出現白質異常¹⁾。
MRV（磁振靜脈攝影）：有助於排除顱內壓升高（與視神經盤水腫鑑別）²⁾。Hussein病例中，首次開放壓12 cmH2O（正常），第二次也為14 cmH2O正常，因此排除了視神經盤水腫²⁾。

血液與腦脊髓液檢查

他克莫司血清濃度：確認治療範圍（但非發病預測因子）。
排除診斷檢查：CBC・ACE・RF・ANCA・ANA・補體・VDRL。
感染症排除：巨細胞病毒・弓形蟲・萊姆病・VZV・HSV・隱球菌・真菌及細菌培養¹⁾。
排除代謝性原因：葉酸、維生素B12。
腎功能（肌酸酐）：評估急性腎損傷¹⁾。
腰椎穿刺：排除顱內壓升高及感染（腦脊髓液細胞數、糖、蛋白、培養）。

鑑別診斷

缺血性視神經病變（非動脈炎性前部缺血性視神經病變〔NAION〕／前部缺血性視神經病變〔AION〕）
營養缺乏性視神經病變（葉酸、維生素B12缺乏）
腫瘤性、壓迫性視神經病變
感染性視神經病變（CMV、隱球菌、VZV等）
脫髓鞘性視神經炎
Leber遺傳性視神經病變
其他藥物性視神經病變（如乙胺丁醇等）
視乳頭水腫（papilledema）：由顱內壓升高引起。需透過腰椎穿刺、MRV排除²⁾。
可逆性後白質腦症候群（PRES）：由他克莫司引起的可逆性後白質腦症候群與TON可能共存¹⁾。

5. 標準治療方法

中毒性視神經病的治療原則是停止中毒物質，若延遲停藥或減藥，可能導致不可逆的視功能異常。

停用或更換他克莫司

當停藥的益處大於風險時建議停用，但由於移植器官存活或自體免疫疾病管理的需要，有時難以停用他克莫司。此時需要醫療團隊之間進行審慎討論。

停藥

第一線處理：一旦診斷為TON，應立即考慮停用他克莫司。

應考慮移植器官狀態及自體免疫疾病活動性，並與主治醫師團隊討論後決定。

轉換為替代藥物

環孢素：最常見的轉換選擇。Hussein等人的病例中，將他克莫司3mg BID轉換為環孢素150mg BID後，12個月時視力改善至20/25（雙眼），RNFL厚度也恢復正常²⁾。

黴酚酸酯：作為替代藥物使用，已有視力恢復的報告（Kessler等人）。

類固醇輔助治療

並非已確立的治療方法。Gupta等人：停用他克莫司並口服潑尼松龍，視力穩定、視野改善。

未停藥的限制：Ascaso等人：在繼續使用他克莫司的情況下進行高劑量類固醇脈衝治療，但未見改善。

Q 停用他克莫司後視力會恢復嗎？

停藥後約半數（約50%）患者可預期至少部分視力改善¹⁾。但部分病例停藥後仍持續惡化，或留下不可逆的視力障礙。早期介入往往帶來較好的預後²⁾。

6. 病理生理學・詳細發病機制

TON的發病機轉有多種機制被提出，包括血管性、脫髓鞘性及直接毒性，可能因個別病例而異。

血管性（缺血）機轉

血栓素A2上升：他克莫司使血栓素A2水平上升，引起血管收縮，導致視神經缺血。

螢光造影所見：FA顯示視神經乳頭血流缺損（Yun等人）或填充延遲及減少（Shao等人）。

機轉：通過修飾前列環素與血栓素A2的相互作用，導致血管收縮和相對組織缺血²⁾。

脫髓鞘·直接毒性機轉

對髓鞘的親和性：他克莫司具有脂溶性，對脂質含量高的髓鞘有親和性，會損傷寡突膠質細胞。

組織學證據：視神經活檢顯示軸突保存但明顯脫髓鞘，未見缺血性變化（Rasool等人）²⁾。

直接神經毒性：引起軸突水腫、含水量增加及神經組織水腫²⁾。

血腦屏障破壞：GVHD或腦膜炎（如VZV）導致的暫時性血腦屏障破壞可能增加他克莫司的CNS通透性¹⁾。ABCB1（P-醣蛋白多藥排出幫浦）的基因多態性會降低CNS對他克莫司的排出，使CNS毒性敏感性增加，與血漿濃度無關^1,2)。

與PRES的關聯：TON可能先於PRES（後部可逆性腦病症候群）發生。有研究指出TON可能是血管調節異常和血腦屏障功能障礙的早期徵兆¹⁾。

藥物動力學因素：他克莫司經肝臟代謝後仍保持生物活性。半衰期範圍為3.5至40.5小時，正常血漿濃度可能無法準確反映實際的他克莫司負荷¹⁾。

Q 他克莫司視神經病變與環孢素引起的視神經病變相同嗎？

被認為是不同的病態。脂溶性較高的他克莫司對髓鞘有較高的親和性，視神經活檢報告顯示以髓鞘脫失為主的所見²⁾。也有報告指出轉換為環孢素後視力改善，因此認為兩種藥物的毒性機制不同。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

肺移植后TON的首例报告与综合回顾（Nanda 2021）

Nanda等人（2021）报告了3例肺移植后TON病例，并汇总了既往16例（含自验3例）的临床特征¹⁾。在65次会诊中出现3例的频率高于预期，因此提出肺移植后常规眼科随访的必要性。目前尚无肺移植后定期眼科随访的指南。

與視乳頭水腫鑑別的重要性（Hussein 2022）

Hussein等人（2022）報告了一例TON，其OCT視網膜神經纖維層厚度達442μm，為已報導中最大的視乳頭水腫²⁾。雖然表現與視乳頭水腫（papilledema）相似，但腰椎穿刺顯示顱內壓正常。該病例在轉換為環孢素後獲得顯著改善，強調了鑑別視乳頭水腫與TON的重要性。

未來課題

發病機制（缺血性 vs 脫髓鞘性）的闡明
ABCB1基因多型等遺傳風險因子的分層化
移植後眼科追蹤指引的制定¹⁾
考量他克莫司代謝與分布個體差異的給藥管理方法開發

8. 參考文獻

Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.