Такролимус (FK506) является ингибитором кальциневринфосфатазы, продуцируемым Streptomyces tsukubensis 2). Он подавляет функцию Т-клеток и синтез цитокинов и интерлейкинов и широко используется для предотвращения отторжения после трансплантации солидных органов и лечения аутоиммунных заболеваний (миастения гравис, язвенный колит, волчаночный нефрит и др.). В Японии торговые названия — Програф и Грацептор.
Такролимус-оптическая нейропатия (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) является редким осложнением, и по состоянию на 2022 год в литературе описано лишь около 16 случаев2). В ретроспективном исследовании 65 офтальмологических консультаций у пациентов после трансплантации легких TON была выявлена в 3 случаях (4,6%), что может указывать на более высокую частоту, чем предполагалось1).
Время развития варьирует от 2 месяцев до 10 лет после начала приема такролимуса, медиана составляет несколько месяцев1). Первый случай TON был описан Brazis и соавт. (2000) у 58-летнего мужчины после трансплантации печени.
К офтальмологическим побочным эффектам такролимуса, помимо TON, относятся снижение слезоотделения, трихиаз, цитомегаловирусный ретинит, корковая слепота и макулопатия.
Хотя в литературе сообщается лишь о 16 случаях, что крайне редко, в одном исследовании TON была выявлена в 3 из 65 консультаций после трансплантации легких (4,6%)1), что позволяет предположить, что истинная частота могла быть недооценена.
Причиной ТОН является сам такролимус (ингибитор кальциневрина). Известны следующие факторы риска.
Концентрация в крови не является предиктором развития. Сообщалось о нескольких случаях в пределах терапевтического целевого диапазона (5–20 нг/мл) (Ascaso и др. 2,6 нг/мл, Kessler и др. 3,4 нг/мл, Shao и др. 13,9 нг/мл и др.). Из-за широкого диапазона периода полувыведения (3,5–40,5 часов) плазменная концентрация может неточно отражать фактическую нагрузку на организм1).
Да, может. Сообщалось о нескольких случаях развития оптической нейропатии даже в пределах терапевтического целевого диапазона, и только мониторинг концентрации в крови не может предотвратить ее возникновение1). Это связано с тем, что период полувыведения такролимуса варьируется от 3,5 до 40,5 часов, и концентрация в плазме может неточно отражать фактическую нагрузку на организм.
TON является диагнозом исключения, который ставится после исключения инфекционной, воспалительной и опухолевой оптической нейропатии1).
Принцип лечения токсической оптической нейропатии заключается в прекращении воздействия токсического вещества; если отмена или приостановка препарата задерживается, существует риск необратимых нарушений зрительной функции.
Отмена рекомендуется, когда польза превышает риски, но отмена такролимуса может быть затруднена для выживания трансплантированного органа или лечения аутоиммунного заболевания. В этом случае необходимо тщательное обсуждение в медицинской команде.
Отмена
Первая линия лечения: при диагностике TON следует немедленно рассмотреть вопрос об отмене такролимуса.
Решение принимается с учетом состояния трансплантированного органа и активности аутоиммунного заболевания, после консультации с лечащей медицинской командой.
Переход на альтернативный препарат
Циклоспорин: наиболее часто сообщаемый вариант перехода. В случае Хусейна и соавт. после перехода с такролимуса 3 мг два раза в день на циклоспорин 150 мг два раза в день острота зрения улучшилась до 20/25 (оба глаза) через 12 месяцев, а толщина RNFL нормализовалась2).
Микофенолата мофетил: использовался в качестве альтернативы, сообщалось о восстановлении зрения (Кесслер и соавт.).
Вспомогательная стероидная терапия
Это не является установленным методом лечения. Гупта и др.: отмена такролимуса + пероральный преднизолон стабилизировали зрение и улучшили поле зрения.
Ограничения при отсутствии отмены: Ascaso и др.: Несмотря на продолжение приема такролимуса, высокодозная пульс-терапия стероидами не привела к улучшению.
Отмена препарата позволяет ожидать хотя бы частичного улучшения зрения примерно у половины (около 50%) пациентов1). Однако в некоторых случаях ухудшение продолжается и после отмены, или сохраняются необратимые нарушения зрения. Раннее вмешательство, как правило, приводит к лучшим результатам2).
Для патогенеза ТОН предложено несколько механизмов, включая сосудистый, демиелинизирующий и прямой токсический, которые могут различаться в отдельных случаях.
Сосудистый (ишемический) механизм
Повышение тромбоксана A2: Такролимус повышает уровень тромбоксана A2, вызывая вазоконстрикцию и ишемию зрительного нерва.
Данные флуоресцентной ангиографии: При ФАГ сообщалось об отсутствии кровотока в диске зрительного нерва (Yun и соавт.) и о замедленном и сниженном заполнении (Shao и соавт.).
Механизм: вазоконстрикция и относительная ишемия тканей вследствие модуляции взаимодействия простациклина и тромбоксана A22).
Механизм демиелинизации и прямой токсичности
Сродство к миелину: такролимус липофилен и обладает сродством к миелину с высоким содержанием липидов, повреждая олигодендроциты.
Гистологические доказательства: биопсия зрительного нерва показала выраженную демиелинизацию при сохранении аксонов, без ишемических изменений (Rasool и др.)2).
Прямая нейротоксичность: вызывает отек аксонов, увеличение содержания воды и отек нервной ткани2).
Нарушение гематоэнцефалического барьера: транзиторное нарушение гематоэнцефалического барьера вследствие РТПХ или менингита (например, VZV) может увеличить проникновение такролимуса в ЦНС1). Полиморфизмы гена ABCB1 (P-гликопротеин) снижают выведение такролимуса из ЦНС, повышая чувствительность к нейротоксичности независимо от концентрации в плазме1,2).
Связь с PRES: TON может предшествовать PRES (синдрому задней обратимой энцефалопатии). Было высказано предположение, что TON может быть ранним признаком сосудистой дисрегуляции и дисфункции гематоэнцефалического барьера 1).
Фармакокинетические факторы: Такролимус сохраняет биологическую активность после метаболизма в печени. Период полувыведения варьируется от 3,5 до 40,5 часов, и нормальная концентрация в плазме может не точно отражать фактическую нагрузку такролимуса1).
Считается отдельным патологическим состоянием. Такролимус, обладающий высокой жирорастворимостью, имеет высокое сродство к миелину, и при биопсии зрительного нерва были зарегистрированы находки, преимущественно с демиелинизацией 2). Поскольку имеются сообщения об улучшении зрения после перехода на циклоспорин, считается, что механизмы токсичности обоих препаратов различны.
Нанда и соавт. (2021) сообщили о трех случаях ТОН после трансплантации легких и обобщили клинические характеристики 16 ранее описанных случаев (включая их три случая) 1). Частота три случая из 65 консультаций оказалась выше ожидаемой, что побудило предложить необходимость рутинного офтальмологического наблюдения после трансплантации легких. В настоящее время не существует руководств по регулярному офтальмологическому наблюдению после трансплантации легких.
Хусейн и соавт. (2022) сообщили о ТОН с отеком диска зрительного нерва 442 мкм по данным ОКТ слоя нервных волокон сетчатки, что является самым большим из ранее описанных2). Признаки были сходны с отеком диска зрительного нерва (papilledema), но внутричерепное давление при люмбальной пункции было нормальным. Этот случай, показавший значительное улучшение после перехода на циклоспорин, подчеркивает важность дифференциальной диагностики между папилледемой и ТОН.
