본문으로 건너뛰기
Lumic Lumic: 안과 백과
신경안과

타크로리무스 시신경병증

한눈에 알아보는 포인트

섹션 제목: “한눈에 알아보는 포인트”

1. 타크로리무스 시신경병증이란

섹션 제목: “1. 타크로리무스 시신경병증이란”

타크로리무스(FK506)는 Streptomyces tsukubensis에서 생성되는 칼시뉴린 포스파타제 억제제입니다2). T세포 기능 및 사이토카인·인터루킨 합성을 억제하여 고형 장기 이식 후 거부 반응 예방이나 자가면역 질환(중증 근무력증·궤양성 대장염·루푸스 신염 등)의 치료에 널리 사용됩니다. 일본에서의 상품명은 프로그라프, 그라셉터입니다.

타크로리무스 시신경병증(Tacrolimus Optic Neuropathy; TON)은 드문 합병증으로, 2022년 기준 문헌상 보고된 사례는 약 16건에 불과합니다2). 폐 이식 환자 65명의 안과 자문을 대상으로 한 후향적 연구에서는 3명(4.6%)에서 TON이 확인되어 예상보다 높은 빈도일 가능성이 있습니다1).

발병 시기는 타크로리무스 시작 후 2개월에서 10년까지 다양하며, 중앙값은 수개월입니다1). TON의 최초 증례 보고는 Brazis 등(2000년)에 의한 간 이식 후 58세 남성 증례입니다.

타크로리무스의 안과적 부작용으로는 TON 외에도 눈물 감소, 속눈썹 난생, 거대세포바이러스 망막염, 피질맹, 황반병증 등이 보고되었습니다.

Q 타크로리무스 시신경병증은 얼마나 자주 발생하나요?
A

문헌상으로는 약 16예 정도 보고된 매우 드문 질환이나, 폐이식 후 컨설트 65건 중 3건(4.6%)에서 TON이 확인되었다는 보고도 있어1), 실제 발병 빈도는 지금까지 과소평가되었을 가능성이 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”

자각 증상

섹션 제목: “자각 증상”
  • 시력 저하: 급성~아급성으로 발생하는 양안성·무통성 시력 저하가 전형적입니다. 경도부터 광각 없음(NLP)까지 정도는 다양합니다.
  • 발병 패턴: 일반적으로 양안성이지만, 초기에는 단안성으로 수일~수주 후에 양안성으로 진행하는 경우가 있습니다. 드물게 단안성으로만 남는 증례도 있습니다.
  • 색각 장애(dyschromatopsia): 시력 저하에 선행하거나 동시에 발생할 수 있습니다1).
  • 진행 속도: 시력 저하는 수일~수개월 내에 발생하는 경우가 많지만, 1년 이상에 걸쳐 서서히 진행하는 예도 있습니다.

임상 소견

섹션 제목: “임상 소견”
  • 시신경 유두 소견: 정상, 부종, 창백 등 다양함. 유두 부종은 유두 주위 출혈을 동반할 수도 있고 동반하지 않을 수도 있습니다.
  • 현저한 유두 부종 보고: Hussein 등(2022)은 심장 이식 후 60세 남성에서 빛간섭단층촬영(OCT) 망막신경섬유층(RNFL) 평균 두께 442μm(우안) 및 330μm(좌안)으로 기존 보고 중 가장 큰 유두 부종을 보고했습니다2). 유두 주위 출혈도 동반되었습니다.
  • 시야 이상: 상측 및 하측 비측 시야 결손, 전반적 감도 저하, 양측 이측 반맹, 중심 암점 등 다양함. Hussein 증례에서는 유두 부종에 대응하는 시야 협착과 맹점 확대를 보였으며, 유두 부종(papilledema)과 유사한 소견을 나타냈습니다2).
  • RAPD(상대적 구심성 동공 장애): 좌우 차이가 있는 증례에서는 RAPD 양성입니다.
  • OCT 소견: 급성기에는 RNFL 두께 증가(부종), 만성기에는 얇아짐(위축)을 보입니다1,2). Hussein 증례에서는 사이클로스포린으로 전환 12개월 후 RNFL 두께가 442μm→62μm(우안)로 감소했습니다2).
  • 색각 검사: Hardy-Rand-Rittler 색각 검사에서 0/12(양안), 이시하라식에서 1.5/14(우안)·11.5/14(좌안) 등 현저한 저하가 보고되었습니다1).

3. 원인과 위험 요인

섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”

TON의 원인 물질은 타크로리무스(칼시뉴린 억제제) 그 자체입니다. 다음과 같은 위험 인자가 알려져 있습니다.

  • ABCB1(MDR1) 유전자 다형성: 중추신경계(CNS)로의 타크로리무스 투과성을 증가시켜 감수성을 높일 수 있음1).
  • 이식편대숙주병(GVHD): 혈액뇌장벽의 일시적 파괴로 CNS로의 타크로리무스 투과가 증가함. GVHD는 간 기능 장애로 타크로리무스 청소율을 20% 감소시키고, 급성 신손상(AKI)으로 40% 감소시킴1).
  • 급성 신손상(AKI): 3예 모두에서 시각 증상 전후에 일시적 AKI가 관찰되었으며, 크레아티닌 상승과 TON 발병의 연관성이 시사됨(인과관계는 불명)1).
  • 혈액뇌장벽을 파괴하는 감염증: VZV 수막염 등이 CNS로의 타크로리무스 투과를 증가시킬 가능성1).
  • 치료 기간: 장기 사용할수록 위험이 높을 가능성이 있습니다. 그러나 2개월 만에 발병한 사례도 있어 기간만으로는 예측이 불가능합니다.
  • 담즙 배설 경로의 장애: 타크로리무스는 주로 담즙 배설로 배출되므로, 담도계 질환 환자에서는 대체 면역억제제를 고려해야 합니다.

혈중 농도는 발병의 예측 인자가 되지 않습니다. 치료 목표 범위(520 ng/mL) 내에서도 발병한 여러 사례가 보고되었으며(Ascaso 등 2.6 ng/mL, Kessler 등 3.4 ng/mL, Shao 등 13.9 ng/mL 등), 반감기가 3.540.5시간으로 넓기 때문에 혈장 농도는 실제 체내 부하를 정확히 반영하지 못할 수 있습니다1).

Q 타크로리무스의 혈중 농도가 정상 범위 내에 있어도 시신경증이 발생할 수 있습니까?
A

발생할 수 있다. 치료 목표 범위 내에서도 발병한 여러 사례가 보고되어 있으며, 혈중 농도 모니터링만으로는 시신경병증의 발병을 예방할 수 없다1). 타크로리무스의 반감기가 3.5~40.5시간으로 넓고, 혈장 농도가 실제 체내 부하를 정확히 반영하지 못할 수 있기 때문이다.

4. 진단 및 검사 방법

섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”

TON은 제외 진단이며, 감염성·염증성·종양성 시신경 장애를 배제한 후 진단한다1).

안과적 검사

섹션 제목: “안과적 검사”
  • 산동하 안저검사：시신경 유두의 부종·창백·정상 평가.
  • OCT：망막 신경섬유층 두께 평가. 급성기에는 비후(442μm까지 보고2)), 위축기에는 얇아짐(62μm까지 감소2))을 보임.
  • 시야검사(험프리 시야계)：시야 결손 패턴 평가.
  • 색각검사(이시하라식·Hardy-Rand-Rittler)：색각 장애의 정량적 평가.
  • 형광 안저 조영술(FA) : 시신경 유두로의 혈류 지연·결손 평가 (Yun 등 및 Shao 등에서 보고).

영상 검사

섹션 제목: “영상 검사”
  • MRI(뇌·안와) : 정상~시신경 조영 증강·백질 병변 등 증례 간 소견이 크게 다름. 신경 증상을 보이는 타크로리무스 사용 환자 중 백질 이상은 35.7%에 불과함1).
  • MRV(자기공명 정맥 조영술) : 두개내압 항진(유두 부종과의 감별) 배제에 유용2). Hussein 증례에서는 개방압 12 cmH2O(정상), 2차 검사에서도 14 cmH2O로 정상이어서 유두 부종을 부정함2).

혈액·뇌척수액 검사

섹션 제목: “혈액·뇌척수액 검사”
  • 타크로리무스 혈청 농도: 치료 범위 확인 (단, 발병 예측 인자는 아님).
  • 감별 진단을 위한 검사: CBC·ACE·RF·ANCA·ANA·보체·VDRL.
  • 감염증 배제: 거대세포바이러스·톡소포자충·라임병·VZV·HSV·크립토코쿠스·진균 및 세균 배양1).
  • 대사성 원인 배제: 엽산·비타민 B12.
  • 신기능(크레아티닌): AKI 평가1).
  • 요추 천자: 두개내압 항진·감염증 배제(뇌척수액의 세포수·당·단백·배양).

감별 진단

섹션 제목: “감별 진단”

5. 표준적인 치료법

섹션 제목: “5. 표준적인 치료법”

중독성 시신경병증의 치료 원칙은 중독 물질의 중단이며, 약물 중단·휴약이 늦어지면 비가역적인 시기능 이상이 남을 위험이 있습니다.

타크로리무스의 중단 또는 변경

섹션 제목: “타크로리무스의 중단 또는 변경”

중단의 이점이 위험을 상회하는 경우 권장되지만, 이식 장기의 생존이나 자가면역 질환 관리를 위해 타크로리무스 중단이 어려운 경우도 있습니다. 그럴 때는 의료팀 간의 신중한 논의가 필요합니다.

중단

1차 선택 대응: TON으로 진단되면 신속히 타크로리무스 중단을 고려합니다.

이식 장기의 상태나 자가면역 질환의 활동성을 고려하여 주치의 팀과 협의한 후 결정합니다.

대체 약물로의 전환

사이클로스포린: 가장 많이 보고된 전환 약물입니다. Hussein 등의 증례에서 타크로리무스 3mg BID에서 사이클로스포린 150mg BID로 전환 후 12개월에 시력이 20/25(양안)로 개선되었고, RNFL 두께도 정상화되었습니다2).

마이코페놀산 모페틸: 대체 약물로 사용하여 시력 회복이 보고되었습니다(Kessler 등).

스테로이드 보조

확립된 치료법은 아님. Gupta 등: 타크로리무스 중단 + 프레드니솔론 경구 투여로 시력 안정 및 시야 개선.

중단하지 않을 경우의 한계: Ascaso 등: 타크로리무스를 계속하면서 고용량 스테로이드 펄스 요법을 시행했으나 개선 없음.

Q 타크로리무스를 중단하면 시력이 회복되는가?
A

중단으로 약 절반(50% 정도)에서 적어도 부분적인 시력 개선이 기대된다1). 그러나 중단 후에도 악화가 지속되는 예나 비가역적인 시력 장애가 남는 예도 있다. 조기 개입이 더 좋은 결과를 가져오는 경향이 있다2).

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”

TON의 발병 기전은 혈관성, 탈수초성, 직접 독성 등 여러 메커니즘이 제안되고 있으며, 개별 증례에 따라 다를 수 있습니다.

혈관성(허혈) 기전

트롬복산 A2 상승: 타크로리무스가 트롬복산 A2 수치를 상승시켜 혈관 수축을 유발하고 시신경 허혈을 초래합니다.

형광 조영 소견: FA에서 시신경 유두로의 혈류 결손(Yun 등)이나 충전 지연 및 감소(Shao 등)가 보고되었습니다.

기전: 프로스타사이클린과 트롬복산 A2의 상호작용 변형에 의한 혈관 수축 및 상대적 조직 허혈2).

탈수초·직접 독성 기전

수초에 대한 친화성: 타크로리무스는 지용성으로 지질 함량이 높은 수초에 친화성을 가지며, 희소돌기아교세포에 손상을 준다.

조직학적 증거: 시신경 생검에서 축삭은 보존되면서 현저한 수초 탈락이 확인되었고, 허혈성 변화는 관찰되지 않았다 (Rasool 등)2).

직접 신경 독성: 축삭 부종, 수분 함량 증가, 신경 조직 부종을 유발합니다2).

혈액뇌장벽 파괴: GVHD나 수막염(VZV 등)으로 인한 혈액뇌장벽의 일시적 파괴가 타크로리무스의 중추신경계 통과를 증가시킬 수 있습니다1). ABCB1(P-당단백질 다약제 배출 펌프)의 유전자 다형성에서는 중추신경계에서 타크로리무스 배출이 감소하여 혈장 농도와 무관하게 중추신경계 독성 감수성이 증가합니다1,2).

PRES와의 연관성: TON은 PRES(후가역성뇌병증증후군)에 선행할 수 있습니다. TON은 혈관 조절 이상과 혈액뇌장벽 기능 부전의 초기 징후일 가능성이 제시되었습니다1).

약동학적 요인: 타크로리무스는 간 대사 후에도 생물학적 활성을 유지합니다. 반감기가 3.5~40.5시간으로 넓으며, 정상 혈장 농도가 실제 타크로리무스 부하를 정확히 반영하지 않을 수 있습니다1).

Q 타크로리무스 시신경병증은 사이클로스포린에 의한 시신경병증과 동일한가?
A

별개의 병태로 간주된다. 지용성이 높은 타크로리무스는 수초에 친화성이 높아, 시신경 생검에서 수초 탈락이 주된 소견이 보고되었다2). 사이클로스포린으로 전환하여 시력이 개선된 보고도 있어, 두 약물의 독성 기전은 다르다고 생각된다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)”

폐이식 후 TON의 첫 보고와 포괄적 리뷰 (Nanda 2021)

섹션 제목: “폐이식 후 TON의 첫 보고와 포괄적 리뷰 (Nanda 2021)”

Nanda 등(2021)은 폐이식 후 TON 3예를 보고하고, 기존 보고된 16예(자체 경험 3예 포함)의 임상 양상을 목록화했습니다1). 65건의 컨설트 중 3예라는 빈도는 예상보다 높았으며, 폐이식 후 정기적인 안과 추적 관찰의 필요성을 제안했습니다. 현재 폐이식 후 정기적인 안과 추적 관찰 지침은 존재하지 않습니다.

유두부종과의 감별의 중요성 (Hussein 2022)

섹션 제목: “유두부종과의 감별의 중요성 (Hussein 2022)”

Hussein 등(2022)은 OCT 망막신경섬유층 442μm라는 기존 보고 중 가장 큰 유두부종을 보이는 TON을 보고했습니다2). 유두부종(papilledema)과 유사한 소견을 보였으나 요추천자에서 두개내압은 정상이었습니다. 사이클로스포린으로 전환 후 현저한 호전을 보인 이 증례는 papilledema와 TON의 감별 중요성을 강조합니다.

향후 과제

섹션 제목: “향후 과제”
  • 발병 메커니즘(허혈성 vs 탈수초성)의 규명
  • ABCB1 유전자 다형성 등 유전적 위험 인자의 계층화
  • 이식 후 안과적 추적 관찰 가이드라인 수립1)
  • 타크로리무스의 대사 및 분포의 개인차를 고려한 투여 관리법 개발

8. 참고문헌

섹션 제목: “8. 참고문헌”
  1. Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
  2. Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
  3. Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.

글 전문을 복사해 원하는 AI 도우미에 붙여 넣고 질문할 수 있습니다.