Takrolimus Optik Nöropatisi

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Takrolimus optik nöropatisi (TON), katı organ nakli sonrası kullanılan kalsinörin inhibitörü takrolimusun nadiren neden olduğu bir optik sinir bozukluğudur.
Genellikle akut-subakut, bilateral, ağrısız görme azalması olarak ortaya çıkar.
Serum takrolimus düzeyi terapötik aralıkta olsa bile ortaya çıkabileceğinden, kan düzeyi izlemi ile önlenemez.
Başlangıç zamanı takrolimus başlangıcından 2 ay ila 10 yıl arasında değişir ve medyan birkaç aydır ¹⁾.
Optik disk bulguları normal, ödemli veya soluk olabilir ve tanı dışlama yoluyla konur.
Temel tedavi takrolimusun kesilmesi veya alternatif bir immünosupresif ilaca geçilmesidir ve vakaların yaklaşık yarısında görme iyileşmesi beklenir ¹⁾.
Geri dönüşümsüz görme kaybını önlemek için erken tanı ve müdahale şarttır.

1. Takrolimus Optik Nöropatisi Nedir?

Takrolimus (FK506), Streptomyces tsukubensis’ten üretilen bir kalsinörin fosfataz inhibitörüdür ²⁾. T hücre fonksiyonunu ve sitokin ile interlökin sentezini baskılayarak katı organ nakli sonrası rejeksiyonun önlenmesinde ve otoimmün hastalıkların (myastenia gravis, ülseratif kolit, lupus nefriti gibi) tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Japonya’daki ticari isimleri Prograf ve Graceptor’dur.

Takrolimus optik nöropatisi (TON) nadir bir komplikasyondur ve 2022 itibarıyla literatürde yalnızca yaklaşık 16 vaka bildirilmiştir²⁾. Akciğer nakli sonrası 65 oftalmoloji konsültasyonunu inceleyen retrospektif bir çalışmada 3 vakada (%4.6) TON saptanmış olup, bu durum beklenenden daha sık olabileceğini düşündürmektedir¹⁾.

TON’un başlangıç zamanı takrolimus başlangıcından 2 ay ile 10 yıl arasında değişmekte olup, medyan birkaç aydır¹⁾. TON’un ilk vaka raporu Brazis ve ark. (2000) tarafından karaciğer nakli sonrası 58 yaşında bir erkek hastada bildirilmiştir.

Takrolimusun TON dışındaki oküler yan etkileri arasında gözyaşı azalması, trikiyazis, sitomegalovirüs retiniti, kortikal körlük ve makülopati yer almaktadır.

Q Takrolimus optik nöropatisi ne sıklıkta görülür?

Literatürde yalnızca yaklaşık 16 vaka bildirilmiş olup oldukça nadir olmakla birlikte, akciğer nakli sonrası 65 konsültasyondan 3’ünde (%4.6) TON saptanması¹⁾, gerçek insidansın şimdiye kadar olduğundan düşük tahmin edilmiş olabileceğini göstermektedir.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif Semptomlar

Görme azalması: Akut-subakut başlangıçlı, bilateral, ağrısız görme azalması tipiktir. Hafiften ışık hissi yokluğuna (NLP) kadar değişen derecelerde olabilir.
Başlangıç paterni: Genellikle bilateral, ancak başlangıçta tek taraflı olup birkaç gün-hafta içinde bilateral hale gelebilir. Nadiren tek taraflı kalabilir.
Renk görme bozukluğu (disromatopsi): Görme azalmasından önce veya onunla birlikte ortaya çıkabilir¹⁾.
İlerleme hızı: Görme azalması genellikle birkaç gün-ay içinde gelişir, ancak bir yıldan uzun sürede yavaş ilerleyen olgular da vardır.

Klinik Bulgular

Optik disk bulguları: normal, ödem, solukluk ve çeşitli. Disk ödemi peripapiller kanama ile birlikte olabilir veya olmayabilir.
Belirgin disk ödemi raporu: Hussein ve ark. (2022) kalp nakli sonrası 60 yaşında bir erkekte optik koherens tomografi (OCT) ile retina sinir lifi tabakası (RNFL) ortalama kalınlığını sağ gözde 442 μm, sol gözde 330 μm olarak bildirmişlerdir; bu, o zamana kadar rapor edilen en büyük disk ödemidir²⁾. Peripapiller kanama da eşlik etmekteydi.
Görme alanı anormallikleri: üst ve alt nazal görme alanı defektleri, genel duyarlılık azalması, bitemporal hemianopsi, santral skotom gibi çeşitli. Hussein vakasında disk ödemine uygun görme alanı daralması ve kör nokta büyümesi görülmüş, papilödeme benzer bulgular sergilemiştir²⁾.
RAPD (rölatif afferent pupil defekti): Gözler arasında asimetri olan vakalarda RAPD pozitiftir.
OCT bulguları: Akut fazda RNFL kalınlığında artış (ödem), kronik fazda incelme (atrofi) gösterir^1,2). Hussein vakasında siklosporine geçişten 12 ay sonra RNFL kalınlığı sağ gözde 442 μm’den 62 μm’ye düşmüştür²⁾.
Renk görme testi: Hardy-Rand-Rittler renk görme testinde 0/12 (her iki göz), Ishihara’da 1.5/14 (sağ göz) ve 11.5/14 (sol göz) gibi belirgin düşüşler rapor edilmiştir¹⁾.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

TON’un nedeni takrolimus (kalsinörin inhibitörü) maddesinin kendisidir. Aşağıdaki risk faktörleri tanımlanmıştır.

ABCB1 (MDR1) gen polimorfizmi: Takrolimusun merkezi sinir sistemine (MSS) geçirgenliğini artırarak duyarlılığı yükseltebilir¹⁾.
Graft versus host hastalığı (GVHD): Kan-beyin bariyerinin geçici bozulmasıyla takrolimusun MSS’ye geçişi artar. GVHD, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile takrolimus klerensini %20, akut böbrek hasarı (ABH) ile %40 azaltır¹⁾.
Akut böbrek hasarı (ABH): Her üç vakada da görsel semptomların başlangıcı öncesinde veya sonrasında geçici ABH gözlenmiş olup, kreatinin yükselmesi ile TON gelişimi arasında bir ilişki olduğu düşünülmektedir (nedensellik bilinmemektedir)¹⁾.
Kan-beyin bariyerini bozan enfeksiyonlar: VZV menenjiti gibi durumlar takrolimusun MSS’ye geçişini artırabilir¹⁾.
Tedavi süresi: Uzun süreli kullanım riski artırabilir. Ancak 2 ayda ortaya çıkan vakalar da bildirilmiştir, bu nedenle sadece süreye dayanarak tahmin yapılamaz.
Safra atılım yolunun bozukluğu: Takrolimus esas olarak safra yoluyla atıldığından, safra yolu hastalığı olan hastalarda alternatif immünosupresifler düşünülmelidir.

Kan konsantrasyonu, hastalığın ortaya çıkışını öngörmez. Hedef terapötik aralıkta (5-20 ng/mL) bile ortaya çıkan birçok vaka bildirilmiştir (Ascaso ve ark. 2.6 ng/mL, Kessler ve ark. 3.4 ng/mL, Shao ve ark. 13.9 ng/mL gibi) ve yarılanma ömrünün 3.5-40.5 saat gibi geniş olması nedeniyle plazma konsantrasyonu gerçek vücut yükünü doğru yansıtmayabilir¹⁾.

Q Takrolimus kan düzeyi normal aralıkta olsa bile optik nöropati oluşabilir mi?

Oluşabilir. Tedavi hedef aralığında bile gelişen birçok vaka bildirilmiştir ve sadece kan düzeyi izlemi ile optik nöropati gelişimi önlenemez¹⁾. Bunun nedeni, takrolimusun yarılanma ömrünün 3.5-40.5 saat gibi geniş bir aralıkta olması ve plazma konsantrasyonunun gerçek vücut yükünü doğru yansıtmayabilmesidir.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

TON bir dışlama tanısıdır ve enfeksiyöz, inflamatuar veya tümöral optik nöropatiler dışlandıktan sonra tanı konur¹⁾.

Oftalmolojik Muayeneler

Pupil genişletilmiş fundus muayenesi: Optik disk ödemi, solukluk veya normal değerlendirmesi.
OCT: Retina sinir lifi tabakası kalınlığının değerlendirilmesi. Akut dönemde kalınlaşma (442 μm’ye kadar bildirilmiştir²⁾), atrofi döneminde incelme (62 μm’ye kadar düşüş²⁾) gösterir.
Görme alanı testi (Humphrey görme alanı): Görme alanı defekt paterninin değerlendirilmesi.
Renk görme testi (Ishihara ve Hardy-Rand-Rittler): Renk görme bozukluğunun kantitatif değerlendirmesi.
Floresein anjiyografi (FA) : Optik diskte kan akımında gecikme veya defektin değerlendirilmesi (Yun ve Shao tarafından rapor edilmiştir).

Görüntüleme testleri

MRI (beyin ve orbita): Normalden optik sinir kontrastlanması ve beyaz cevher lezyonlarına kadar bulgular vakalar arasında büyük farklılık gösterir. Nörolojik semptomları olan takrolimus kullanan hastaların yalnızca %35.7’sinde beyaz cevher anormalliği vardır ¹⁾.
MRV (manyetik rezonans venografi): Kafa içi basınç artışını (papilödem ile ayırıcı tanı) dışlamada yararlıdır ²⁾. Hussein vakasında açılış basıncı 12 cmH2O (normal) ve ikinci kez 14 cmH2O (normal) olup papilödem dışlanmıştır ²⁾.

Kan ve BOS incelemeleri

Takrolimus serum konsantrasyonu: Terapötik aralığın doğrulanması (ancak hastalık gelişimi için prediktif değildir).
Dışlama testleri: CBC, ACE, RF, ANCA, ANA, kompleman, VDRL.
Enfeksiyon dışlama: Sitomegalovirüs, toksoplazma, Lyme hastalığı, VZV, HSV, kriptokok, mantar ve bakteri kültürü ¹⁾.
Metabolik nedenlerin dışlanması: Folat, B12 vitamini.
Böbrek fonksiyonu (kreatinin): Akut böbrek hasarının değerlendirilmesi ¹⁾.
Lomber ponksiyon: Kafa içi basınç artışı ve enfeksiyonun dışlanması (BOS hücre sayısı, glukoz, protein, kültür).

Ayırıcı tanı

İskemik optik nöropati (Nonarteritik anterior iskemik optik nöropati [NAION] / Anterior iskemik optik nöropati [AION])
Beslenme kaynaklı optik nöropati (folat ve B12 vitamini eksikliği)
Tümöral veya basıya bağlı optik nöropati
Enfeksiyöz optik nöropati (CMV, kriptokok, VZV vb.)
Demiyelinizan optik nörit
Leber kalıtsal optik nöropatisi
Diğer ilaca bağlı optik nöropatiler (etambutol vb.)
Papilödem (papilledema): Kafa içi basınç artışına bağlı. Lomber ponksiyon ve MRV ile dışlanır ²⁾.
Geri dönüşümlü posterior lökensefalopati sendromu (PRES): Takrolimusa bağlı geri dönüşümlü posterior lökensefalopati sendromu ve TON birlikte bulunabilir¹⁾.

5. Standart tedavi yöntemleri

Toksik optik nöropatinin tedavi prensibi toksik maddenin kesilmesidir; ilacın kesilmesi veya ara verilmesi gecikirse geri dönüşümsüz görme işlev bozukluğu kalma riski vardır.

Takrolimusun kesilmesi veya değiştirilmesi

Kesmenin faydaları risklerden fazla olduğunda önerilir, ancak nakledilen organın yaşatılması veya otoimmün hastalık yönetimi nedeniyle takrolimusun kesilmesi zor olabilir. Bu durumda tıbbi ekipler arasında dikkatli bir görüşme gereklidir.

Kesme

Birinci basamak yaklaşım: TON tanısı konulduğunda takrolimusun hızla kesilmesi düşünülmelidir.

Transplant organının durumu ve otoimmün hastalığın aktivitesi göz önünde bulundurularak, sorumlu doktor ekibiyle görüşülerek karar verilir.

Alternatif ilaca geçiş

Siklosporin: En sık bildirilen geçiş seçeneği. Hussein ve arkadaşlarının vakasında, takrolimus 3 mg BID’den siklosporin 150 mg BID’ye geçildikten sonra 12 ayda görme 20/25 (her iki göz) seviyesine düzeldi ve RNFL kalınlığı da normale döndü²⁾.

Mikofenolat mofetil: Alternatif ilaç olarak kullanılmış ve görme düzelmesi bildirilmiştir (Kessler ve ark.).

Steroid desteği

Kanıtlanmış bir tedavi değildir. Gupta ve ark.: Takrolimus kesilmesi ve oral prednizolon ile görme stabilizasyonu ve görme alanında iyileşme sağlandı.

Kesilmediğinde sınırlamalar: Ascaso ve ark.: Takrolimus devam ederken yüksek doz steroid puls tedavisi uygulandı ancak iyileşme olmadı.

Q Takrolimus kesilirse görme düzelir mi?

Kesilmesiyle hastaların yaklaşık yarısında (%50) en azından kısmi görme iyileşmesi beklenir¹⁾. Ancak kesildikten sonra da kötüleşme devam eden veya geri dönüşümsüz görme kaybı kalan vakalar vardır. Erken müdahale daha iyi sonuçlara yol açma eğilimindedir²⁾.

6. Patofizyoloji ve Ayrıntılı Oluşum Mekanizması

TON’un oluşum mekanizması için vasküler, demiyelinizan ve doğrudan toksik olmak üzere birden fazla mekanizma öne sürülmüştür ve bireysel vakalarda farklılık gösterebilir.

Vasküler (İskemik) Mekanizma

Tromboksan A2 yükselmesi: Takrolimus, tromboksan A2 seviyesini yükselterek vazokonstriksiyona ve optik sinir iskemisine yol açar.

Floresein anjiyografi bulguları: FA’da optik diskte kan akımı yokluğu (Yun ve ark.) ve dolum gecikmesi/azalması (Shao ve ark.) bildirilmiştir.

Mekanizma: Prostasiklin ve tromboksan A2 etkileşiminin modifikasyonu ile vazokonstriksiyon ve göreceli doku iskemisi ²⁾.

Demiyelinizasyon ve Doğrudan Toksisite Mekanizması

Miyelin afinitesi: Takrolimus lipofiliktir ve yüksek lipid içeriğine sahip miyeline afinite gösterir, oligodendrositlere zarar verir.

Histolojik kanıt: Optik sinir biyopsisinde aksonların korunduğu ancak belirgin demiyelinizasyon olduğu ve iskemik değişiklik olmadığı görüldü (Rasool ve ark.) ²⁾.

Doğrudan nörotoksisite: Aksonal ödem, su içeriğinde artış ve sinir dokusu ödemine neden olur ²⁾.

Kan-beyin bariyerinin bozulması: GVHD veya menenjit (VZV gibi) nedeniyle geçici kan-beyin bariyeri bozulması, takrolimusun CNS’ye geçişini artırabilir ¹⁾. ABCB1 (P-glikoprotein çoklu ilaç atım pompası) gen polimorfizmleri, takrolimusun CNS’den atılımını azaltır ve plazma konsantrasyonundan bağımsız olarak CNS toksisitesine duyarlılığı artırır ^1,2).

PRES ile ilişkisi: TON, PRES (posterior reversibl ensefalopati sendromu) öncesinde ortaya çıkabilir. TON’un vasküler düzensizlik ve kan-beyin bariyeri işlev bozukluğunun erken bir belirtisi olabileceği öne sürülmüştür¹⁾.

Farmakokinetik faktörler: Takrolimus, hepatik metabolizmadan sonra biyolojik aktivitesini korur. Yarılanma ömrü 3,5 ila 40,5 saat arasında geniş bir aralığa sahiptir ve normal plazma konsantrasyonları gerçek takrolimus yükünü doğru bir şekilde yansıtmayabilir¹⁾.

Q Takrolimus optik nöropatisi, siklosporin kaynaklı optik nöropati ile aynı mıdır?

Farklı bir patolojik durum olarak kabul edilir. Yüksek lipofilik takrolimus, miyeline yüksek afinite gösterir ve optik sinir biyopsisinde ağırlıklı olarak demiyelinizasyon bulguları rapor edilmiştir²⁾. Siklosporine geçişle görme düzelmesi bildirildiğinden, iki ilacın toksisite mekanizmalarının farklı olduğu düşünülmektedir.

7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)

Akciğer Nakli Sonrası TON’un İlk Raporu ve Kapsamlı İncelemesi (Nanda 2021)

Nanda ve ark. (2021) akciğer nakli sonrası 3 TON vakası bildirdi ve daha önce bildirilen 16 vakanın (kendi 3 vakaları dahil) klinik özelliklerini listeledi¹⁾. 65 konsültasyonda 3 vaka sıklığı beklenenden yüksekti ve akciğer nakli sonrası rutin oftalmolojik takip ihtiyacını öne sürdüler. Şu anda akciğer nakli sonrası düzenli oftalmolojik takip için bir kılavuz bulunmamaktadır.

Papilödemden Ayırımın Önemi (Hussein 2022)

Hussein ve ark. (2022) OCT’de retina sinir lifi tabakası kalınlığı 442 μm ile daha önce bildirilen en büyük papilödeme sahip bir TON vakası bildirdi²⁾. Papilödem (papilledema) ile benzer bulgular gösterdi, ancak lomber ponksiyonda kafa içi basıncı normaldi. Siklosporine geçiş sonrası belirgin iyileşme gösteren bu vaka, papilledema ile TON arasındaki ayırımın önemini vurgulamaktadır.

Gelecekteki Zorluklar

Oluş mekanizmasının (iskemik vs demiyelinizan) aydınlatılması
ABCB1 gen polimorfizmi gibi genetik risk faktörlerinin sınıflandırılması
Transplantasyon sonrası oftalmolojik takip kılavuzunun oluşturulması¹⁾
Takrolimus metabolizması ve dağılımındaki bireysel farklılıkları dikkate alan doz yönetim yönteminin geliştirilmesi

8. Kaynaklar

Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.