El tacrolimus (FK506) es un inhibidor de la calcineurina fosfatasa producido por Streptomyces tsukubensis2). Suprime la función de las células T y la síntesis de citocinas e interleucinas, y se usa ampliamente para prevenir el rechazo después del trasplante de órganos sólidos y para tratar enfermedades autoinmunes (como miastenia gravis, colitis ulcerosa y nefritis lúpica). En Japón, los nombres comerciales son Prograf y Graceptor.
La neuropatía óptica por tacrolimus (TON) es una complicación rara, con solo unos 16 casos reportados en la literatura hasta 20222). Un estudio retrospectivo de 65 consultas oftalmológicas en pacientes postrasplante pulmonar identificó TON en 3 casos (4.6%), lo que sugiere que podría ser más frecuente de lo esperado1).
El tiempo de aparición varía ampliamente, desde 2 meses hasta 10 años después del inicio del tacrolimus, con una mediana de varios meses1). El primer reporte de caso de TON fue realizado por Brazis et al. (2000) en un hombre de 58 años después de un trasplante hepático.
Además de la TON, otros efectos secundarios oculares del tacrolimus incluyen disminución de la producción de lágrimas, triquiasis, retinitis por citomegalovirus, ceguera cortical y maculopatía.
Aunque es extremadamente raro, con solo unos 16 casos reportados en la literatura, un estudio encontró TON en 3 de 65 consultas (4.6%) después de un trasplante de pulmón1), lo que sugiere que la frecuencia real de aparición podría haber sido subestimada.
La sustancia causante de la TON es el propio tacrolimus (inhibidor de la calcineurina). Se han identificado los siguientes factores de riesgo.
La concentración sanguínea no es un factor predictivo de aparición. Se han reportado múltiples casos que se desarrollaron incluso dentro del rango terapéutico objetivo (5-20 ng/mL) (Ascaso et al. 2.6 ng/mL, Kessler et al. 3.4 ng/mL, Shao et al. 13.9 ng/mL, etc.), y dado que la vida media varía ampliamente entre 3.5 y 40.5 horas, la concentración plasmática puede no reflejar con precisión la carga real en el cuerpo1).
Puede ocurrir. Se han reportado varios casos que ocurrieron incluso dentro del rango terapéutico objetivo, y el monitoreo de la concentración sanguínea por sí solo no puede prevenir el desarrollo de neuropatía óptica1). Esto se debe a que la vida media del tacrolimus varía ampliamente entre 3.5 y 40.5 horas, y la concentración plasmática puede no reflejar con precisión la carga real en el cuerpo.
La TON es un diagnóstico de exclusión, y se diagnostica después de descartar neuropatías ópticas infecciosas, inflamatorias y tumorales1).
El principio del tratamiento de la neuropatía óptica tóxica es la suspensión de la sustancia tóxica; si la suspensión o interrupción del fármaco se retrasa, existe el riesgo de que queden anomalías visuales irreversibles.
Se recomienda cuando los beneficios de la suspensión superan los riesgos, pero en ocasiones puede ser difícil suspender el tacrolimus debido a la supervivencia del órgano trasplantado o al manejo de la enfermedad autoinmune. En tales casos, se requiere una cuidadosa discusión entre los equipos médicos.
Suspensión
Primera opción de tratamiento: Una vez diagnosticado TON, considerar la suspensión inmediata del tacrolimus.
Considerar el estado del órgano trasplantado y la actividad de la enfermedad autoinmune, y decidir tras consultar con el equipo médico tratante.
Cambio a un medicamento alternativo
Ciclosporina: el cambio más reportado. En el caso de Hussein y colaboradores, tras cambiar de tacrolimus 3 mg dos veces al día a ciclosporina 150 mg dos veces al día, la agudeza visual mejoró a 20/25 (ambos ojos) a los 12 meses y el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) se normalizó 2).
Micofenolato de mofetilo: se ha reportado recuperación de la visión al usarlo como alternativa (Kessler y colaboradores).
Terapia adyuvante con corticosteroides
No es un tratamiento establecido. Gupta y cols.: suspensión de tacrolimus más prednisolona oral estabilizó la visión y mejoró el campo visual.
Limitaciones si no se suspende: Ascaso y cols.: se administró pulsos de altas dosis de esteroides mientras se continuaba con tacrolimus, pero no hubo mejoría.
Con la suspensión, se puede esperar al menos una mejora parcial de la visión en aproximadamente la mitad (alrededor del 50%) de los casos1). Sin embargo, algunos casos continúan empeorando después de la suspensión o presentan daño visual irreversible. La intervención temprana tiende a dar mejores resultados2).
Se han propuesto múltiples mecanismos para la patogénesis de la TON, incluyendo mecanismos vasculares, desmielinizantes y de toxicidad directa, que pueden variar en cada caso individual.
Mecanismo vascular (isquémico)
Aumento de tromboxano A2: El tacrolimus eleva los niveles de tromboxano A2, causando vasoconstricción y provocando isquemia del nervio óptico.
Hallazgos angiográficos: Se ha reportado ausencia de flujo sanguíneo hacia la papila óptica (Yun et al.) y retraso o disminución de la perfusión (Shao et al.) en la angiografía fluoresceínica.
Mecanismo: vasoconstricción e isquemia tisular relativa por modificación de la interacción entre prostaciclina y tromboxano A22).
Mecanismo de desmielinización y toxicidad directa
Afinidad por la mielina: el tacrolimus es liposoluble y tiene afinidad por la mielina, que tiene un alto contenido lipídico, dañando los oligodendrocitos.
Evidencia histológica: la biopsia del nervio óptico mostró una desmielinización marcada con preservación de los axones, sin cambios isquémicos (Rasool et al.)2).
Neurotoxicidad directa: causa edema axonal, aumento del contenido de agua y edema del tejido nervioso2).
Alteración de la barrera hematoencefálica: la alteración transitoria de la barrera hematoencefálica debida a EICH o meningitis (p. ej., VZV) puede aumentar la penetración de tacrolimus en el SNC1). Los polimorfismos genéticos de ABCB1 (bomba de extrusión de múltiples fármacos de la glicoproteína P) reducen la eliminación de tacrolimus del SNC, aumentando la susceptibilidad a la neurotoxicidad independientemente de las concentraciones plasmáticas1,2).
Asociación con PRES: la TON puede preceder al PRES (síndrome de encefalopatía posterior reversible). Se sugiere que la TON podría ser un signo temprano de desregulación vascular y disfunción de la barrera hematoencefálica1).
Factores farmacocinéticos: el tacrolimus mantiene su actividad biológica incluso después del metabolismo hepático. Su vida media varía ampliamente entre 3,5 y 40,5 horas, y las concentraciones plasmáticas normales pueden no reflejar con precisión la carga real de tacrolimus1).
Se considera una entidad diferente. El tacrolimus, altamente liposoluble, tiene alta afinidad por la mielina, y se han reportado hallazgos de biopsia del nervio óptico que muestran predominantemente desmielinización 2). Dado que también hay informes de mejoría visual al cambiar a ciclosporina, se cree que los mecanismos de toxicidad de ambos fármacos son diferentes.
Nanda y cols. (2021) reportaron 3 casos de TON después de trasplante pulmonar y tabularon las características clínicas de 16 casos previamente reportados (incluyendo sus 3 casos) 1). La frecuencia de 3 casos entre 65 consultas fue mayor de lo esperado, lo que llevó a proponer la necesidad de seguimiento oftalmológico de rutina después del trasplante pulmonar. Actualmente, no existen pautas para el seguimiento oftalmológico periódico después del trasplante pulmonar.
Hussein et al. (2022) reportaron un caso de TON con el papiledema más grande reportado hasta la fecha, con un grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina de 442 μm en OCT 2). Aunque presentaba hallazgos similares al papiledema, la presión intracraneal fue normal en la punción lumbar. Este caso, que mejoró notablemente tras cambiar a ciclosporina, destaca la importancia de diferenciar entre papiledema y TON.
