Le tacrolimus (FK506) est un inhibiteur de la calcineurine phosphatase produit par Streptomyces tsukubensis 2). Il supprime la fonction des cellules T et la synthèse des cytokines et interleukines, et est largement utilisé pour prévenir le rejet après une transplantation d’organe solide et traiter les maladies auto-immunes (myasthénie grave, rectocolite hémorragique, néphrite lupique, etc.). Au Japon, les noms commerciaux sont Prograf et Graceptor.
La neuropathie optique au tacrolimus (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) est une complication rare, avec seulement environ 16 cas rapportés dans la littérature en 20222). Une étude rétrospective portant sur 65 consultations ophtalmologiques chez des patients après transplantation pulmonaire a identifié une TON dans 3 cas (4,6 %), ce qui suggère une fréquence potentiellement plus élevée que prévu1).
Le délai d’apparition varie de 2 mois à 10 ans après le début du tacrolimus, avec une médiane de quelques mois1). Le premier cas rapporté de TON est celui d’un homme de 58 ans après transplantation hépatique par Brazis et al. (2000).
Les effets secondaires ophtalmiques du tacrolimus comprennent, outre la TON, une diminution de la sécrétion lacrymale, un trichiasis, une rétinite à cytomégalovirus, une cécité corticale et une maculopathie.
Bien que seulement environ 16 cas soient rapportés dans la littérature, une étude a identifié une TON dans 3 cas sur 65 consultations post-transplantation pulmonaire (4,6 %)1), ce qui suggère que la fréquence réelle pourrait avoir été sous-estimée.
L’agent causal de la TON est le tacrolimus (un inhibiteur de la calcineurine) lui-même. Les facteurs de risque suivants ont été identifiés.
La concentration sanguine n’est pas un facteur prédictif de survenue. Plusieurs cas ont été rapportés avec des concentrations dans la zone thérapeutique cible (5-20 ng/mL) (Ascaso et al. 2,6 ng/mL, Kessler et al. 3,4 ng/mL, Shao et al. 13,9 ng/mL, etc.). En raison d’une demi-vie très variable (3,5 à 40,5 heures), la concentration plasmatique peut ne pas refléter précisément la charge corporelle réelle1).
Oui, cela peut arriver. Plusieurs cas ont été rapportés où la neuropathie optique s’est développée même dans la plage thérapeutique cible, et la surveillance de la concentration sanguine seule ne peut pas prévenir son apparition1). En effet, la demi-vie du tacrolimus varie de 3,5 à 40,5 heures, et la concentration plasmatique peut ne pas refléter avec précision la charge corporelle réelle.
La TON est un diagnostic d’exclusion, posé après avoir exclu les neuropathies optiques infectieuses, inflammatoires et tumorales1).
Le principe du traitement de la neuropathie optique toxique est l’arrêt de la substance toxique ; si l’arrêt ou la suspension du médicament est retardé, il existe un risque de dysfonctionnement visuel irréversible.
L’arrêt est recommandé lorsque les bénéfices l’emportent sur les risques, mais il peut être difficile d’arrêter le tacrolimus pour la survie de l’organe transplanté ou la gestion de la maladie auto-immune. Dans ce cas, une discussion prudente au sein de l’équipe médicale est nécessaire.
Arrêt
Première ligne de traitement : dès le diagnostic de TON, envisager rapidement l’arrêt du tacrolimus.
Tenir compte de l’état de l’organe transplanté et de l’activité de la maladie auto-immune, et décider en concertation avec l’équipe médicale traitante.
Passage à un médicament alternatif
Ciclosporine : le changement le plus fréquemment rapporté. Dans le cas de Hussein et al., après passage du tacrolimus 3 mg deux fois par jour à la ciclosporine 150 mg deux fois par jour, l’acuité visuelle s’est améliorée à 20/25 (les deux yeux) à 12 mois, et l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes s’est normalisée2).
Mycophénolate mofétil : utilisé comme alternative, une récupération visuelle a été rapportée (Kessler et al.).
Corticothérapie adjuvante
Ce n’est pas un traitement établi. Gupta et al. : arrêt du tacrolimus + prednisolone orale a stabilisé la vision et amélioré le champ visuel.
Limites en cas de non-arrêt : Ascaso et al. : Aucune amélioration après une corticothérapie pulsée à haute dose malgré la poursuite du tacrolimus.
L’arrêt permet d’espérer une amélioration visuelle au moins partielle chez environ la moitié (50 %) des patients1). Cependant, dans certains cas, l’aggravation se poursuit après l’arrêt ou des troubles visuels irréversibles persistent. Une intervention précoce tend à conduire à un meilleur pronostic2).
Plusieurs mécanismes, vasculaires, démyélinisants et toxiques directs, ont été proposés pour la pathogénie de la NOT, et ils peuvent varier selon les cas.
Mécanisme vasculaire (ischémique)
Augmentation du thromboxane A2 : Le tacrolimus élève les niveaux de thromboxane A2, provoquant une vasoconstriction et une ischémie du nerf optique.
Résultats angiographiques : L’angiographie à la fluorescéine (FA) a montré une absence de flux sanguin vers la papille optique (Yun et al.) ainsi qu’un retard et une diminution du remplissage (Shao et al.).
Mécanisme : vasoconstriction et ischémie tissulaire relative par modification de l’interaction entre la prostacycline et le thromboxane A22).
Mécanisme de démyélinisation et de toxicité directe
Affinité pour la myéline : le tacrolimus est lipophile et a une affinité pour la myéline riche en lipides, endommageant les oligodendrocytes.
Preuves histologiques : une biopsie du nerf optique a montré une démyélinisation marquée avec préservation des axones, sans modification ischémique (Rasool et al.)2).
Neurotoxicité directe : provoque un œdème des axones, une augmentation de la teneur en eau et un œdème du tissu nerveux2).
Rupture de la barrière hémato-encéphalique : une rupture transitoire de la barrière hémato-encéphalique due à la GVHD ou à une méningite (p. ex., VZV) peut augmenter la pénétration du tacrolimus dans le SNC1). Les polymorphismes du gène ABCB1 (P-glycoprotéine) réduisent l’élimination du tacrolimus du SNC, augmentant la sensibilité à la neurotoxicité indépendamment des concentrations plasmatiques1,2).
Association avec le PRES : La TON peut précéder le PRES (syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible). Il a été suggéré que la TON pourrait être un signe précoce de dysrégulation vasculaire et de dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique 1).
Facteurs pharmacocinétiques : Le tacrolimus conserve son activité biologique après métabolisme hépatique. Sa demi-vie varie de 3,5 à 40,5 heures, et la concentration plasmatique normale peut ne pas refléter précisément la charge réelle de tacrolimus1).
Il est considéré comme une pathologie distincte. Le tacrolimus, hautement liposoluble, a une forte affinité pour la myéline, et des biopsies du nerf optique ont rapporté des lésions principalement de démyélinisation 2). Comme un passage à la ciclosporine a amélioré l’acuité visuelle dans certains cas, les mécanismes de toxicité des deux médicaments sont considérés comme différents.
Nanda et al. (2021) ont rapporté trois cas de TON après transplantation pulmonaire et ont compilé les caractéristiques cliniques de 16 cas précédemment rapportés (incluant leurs trois cas) 1). La fréquence de trois cas sur 65 consultations était plus élevée que prévu, ce qui a conduit à proposer la nécessité d’un suivi ophtalmologique systématique après transplantation pulmonaire. Actuellement, il n’existe pas de directive pour un suivi ophtalmologique régulier après transplantation pulmonaire.
Hussein et al. (2022) ont rapporté un cas de TON présentant un œdème papillaire de 442 μm d’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes en OCT, le plus important jamais rapporté2). Bien que les signes ressemblaient à un œdème papillaire (papilledema), la pression intracrânienne était normale à la ponction lombaire. Ce cas, qui s’est nettement amélioré après le passage à la cyclosporine, souligne l’importance de différencier le papilledema du TON.
