Il tacrolimus (FK506) è un inibitore della calcineurina fosfatasi prodotto da Streptomyces tsukubensis 2). Sopprime la funzione delle cellule T e la sintesi di citochine e interleuchine, ed è ampiamente utilizzato per prevenire il rigetto dopo trapianto di organi solidi e per trattare malattie autoimmuni (miastenia grave, colite ulcerosa, nefrite lupica, ecc.). In Giappone, i nomi commerciali sono Prograf e Graceptor.
La neuropatia ottica da tacrolimus (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) è una complicanza rara, con solo circa 16 casi riportati in letteratura al 20222). Uno studio retrospettivo su 65 consulenze oculistiche dopo trapianto polmonare ha identificato TON in 3 casi (4,6%), suggerendo una frequenza potenzialmente più alta del previsto1).
Il tempo di insorgenza varia da 2 mesi a 10 anni dopo l’inizio del tacrolimus, con una mediana di alcuni mesi1). Il primo caso riportato di TON è quello di un uomo di 58 anni dopo trapianto epatico da Brazis et al. (2000).
Gli effetti collaterali oculari del tacrolimus includono, oltre alla TON, diminuzione della secrezione lacrimale, trichiasi, retinite da citomegalovirus, cecità corticale e maculopatia.
Sebbene in letteratura siano riportati solo circa 16 casi, estremamente rari, uno studio ha identificato TON in 3 casi su 65 consulenze post-trapianto polmonare (4,6%)1), suggerendo che la frequenza reale potrebbe essere stata sottostimata.
La sostanza causale della TON è il tacrolimus (un inibitore della calcineurina) stesso. Sono noti i seguenti fattori di rischio.
La concentrazione ematica non è un fattore predittivo di insorgenza. Sono stati riportati diversi casi entro l’intervallo terapeutico target (5-20 ng/mL) (Ascaso et al. 2,6 ng/mL, Kessler et al. 3,4 ng/mL, Shao et al. 13,9 ng/mL, ecc.). A causa dell’ampia emivita (3,5-40,5 ore), la concentrazione plasmatica potrebbe non riflettere accuratamente il carico corporeo effettivo1).
Sì, può accadere. Sono stati riportati diversi casi di neuropatia ottica insorta anche entro l’intervallo terapeutico target, e il solo monitoraggio della concentrazione ematica non può prevenirne l’insorgenza1). Ciò è dovuto al fatto che l’emivita del tacrolimus varia ampiamente da 3,5 a 40,5 ore e la concentrazione plasmatica potrebbe non riflettere accuratamente il carico corporeo effettivo.
La TON è una diagnosi di esclusione, posta dopo aver escluso neuropatie ottiche infettive, infiammatorie e tumorali1).
Il principio del trattamento della neuropatia ottica tossica è la sospensione della sostanza tossica; se la sospensione o l’interruzione del farmaco viene ritardata, esiste il rischio di anomalie visive irreversibili.
La sospensione è raccomandata quando i benefici superano i rischi, ma può essere difficile sospendere il tacrolimus per la sopravvivenza dell’organo trapiantato o la gestione della malattia autoimmune. In tal caso, è necessaria un’attenta discussione tra il team medico.
Sospensione
Prima linea di trattamento: una volta diagnosticata la TON, considerare prontamente la sospensione del tacrolimus.
Tenere conto dello stato dell’organo trapiantato e dell’attività della malattia autoimmune, e decidere in consultazione con il team medico curante.
Passaggio a un farmaco alternativo
Ciclosporina: il cambio più frequentemente riportato. Nel caso di Hussein et al., dopo il passaggio da tacrolimus 3 mg due volte al giorno a ciclosporina 150 mg due volte al giorno, l’acuità visiva è migliorata a 20/25 (entrambi gli occhi) a 12 mesi, e lo spessore della RNFL si è normalizzato2).
Micofenolato mofetile: utilizzato come alternativa, è stato riportato recupero visivo (Kessler et al.).
Terapia steroidea di supporto
Non è un trattamento consolidato. Gupta et al.: sospensione del tacrolimus + prednisolone orale ha stabilizzato la vista e migliorato il campo visivo.
Limiti in caso di non sospensione: Ascaso et al.: Nessun miglioramento dopo terapia pulsata con steroidi ad alte dosi nonostante la continuazione del tacrolimus.
La sospensione consente di ottenere un miglioramento visivo almeno parziale in circa la metà (50%) dei pazienti1). Tuttavia, in alcuni casi il peggioramento continua dopo la sospensione o permangono danni visivi irreversibili. Un intervento precoce tende a portare a un esito migliore2).
Per la patogenesi della TON sono stati proposti diversi meccanismi, tra cui vascolare, demielinizzante e tossico diretto, che possono variare da caso a caso.
Meccanismo vascolare (ischemico)
Aumento del trombossano A2: Il tacrolimus aumenta i livelli di trombossano A2, causando vasocostrizione e ischemia del nervo ottico.
Reperti angiografici: La FA ha mostrato assenza di flusso sanguigno alla papilla ottica (Yun et al.) e ritardo o riduzione del riempimento (Shao et al.).
Meccanismo: vasocostrizione e ischemia tissutale relativa dovute alla modulazione dell’interazione tra prostaciclina e trombossano A22).
Meccanismo di demielinizzazione e tossicità diretta
Affinità per la mielina: il tacrolimus è lipofilo e ha affinità per la mielina ricca di lipidi, danneggiando gli oligodendrociti.
Evidenze istologiche: una biopsia del nervo ottico ha mostrato una marcata demielinizzazione con assoni preservati, senza alterazioni ischemiche (Rasool et al.)2).
Neurotossicità diretta: causa edema assonale, aumento del contenuto idrico ed edema del tessuto nervoso2).
Rottura della barriera emato-encefalica: una rottura transitoria della barriera emato-encefalica dovuta a GVHD o meningite (es. VZV) può aumentare la penetrazione del tacrolimus nel SNC1). I polimorfismi del gene ABCB1 (P-glicoproteina) riducono l’eliminazione del tacrolimus dal SNC, aumentando la suscettibilità alla neurotossicità indipendentemente dalle concentrazioni plasmatiche1,2).
Associazione con PRES: La TON può precedere la PRES (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile). È stato suggerito che la TON possa essere un segno precoce di disregolazione vascolare e disfunzione della barriera emato-encefalica 1).
Fattori farmacocinetici: Il tacrolimus mantiene l’attività biologica dopo il metabolismo epatico. L’emivita varia ampiamente da 3,5 a 40,5 ore e la concentrazione plasmatica normale potrebbe non riflettere accuratamente il carico effettivo di tacrolimus1).
È considerata una patologia distinta. Il tacrolimus, altamente liposolubile, ha un’elevata affinità per la mielina, e biopsie del nervo ottico hanno riportato reperti prevalentemente di demielinizzazione 2). Poiché sono stati riportati miglioramenti visivi dopo il passaggio alla ciclosporina, si ritiene che i meccanismi di tossicità dei due farmaci siano diversi.
Nanda et al. (2021) hanno riportato tre casi di TON dopo trapianto polmonare e hanno elencato le caratteristiche cliniche di 16 casi precedentemente riportati (inclusi i loro tre casi) 1). La frequenza di tre casi su 65 consulti è stata più alta del previsto, suggerendo la necessità di un follow-up oftalmologico di routine dopo trapianto polmonare. Attualmente non esistono linee guida per un follow-up oftalmologico regolare dopo trapianto polmonare.
Hussein et al. (2022) hanno riportato un TON con edema papillare di 442 μm allo strato delle fibre nervose retiniche in OCT, il più grande mai riportato2). I reperti erano simili a quelli dell’edema papillare (papilledema), ma la pressione intracranica era normale alla puntura lombare. Questo caso, che ha mostrato un netto miglioramento dopo il passaggio alla ciclosporina, sottolinea l’importanza della diagnosi differenziale tra papilledema e TON.
