نوروپاتی بینایی ناشی از تاکرولیموس

نکات کلیدی در یک نگاه

نوروپاتی بینایی ناشی از تاکرولیموس (TON) یک اختلال نادر عصب بینایی است که به دلیل مصرف تاکرولیموس، یک مهارکننده کلسی‌نورین، پس از پیوند عضو جامد ایجاد می‌شود.
معمولاً به صورت کاهش بینایی دوطرفه، حاد تا تحت حاد و بدون درد بروز می‌کند.
از آنجایی که حتی با سطح خونی تاکرولیموس در محدوده درمانی نیز ممکن است رخ دهد، پایش غلظت خونی نمی‌تواند از آن پیشگیری کند.
زمان شروع علائم از ۲ ماه تا ۱۰ سال پس از شروع تاکرولیموس متغیر است و میانه آن چند ماه می‌باشد ¹⁾.
یافته‌های دیسک بینایی می‌تواند طبیعی، ادماتوز یا رنگ‌پریده باشد و تشخیص بر اساس رد سایر علل است.
درمان اصلی قطع تاکرولیموس یا تغییر به داروی سرکوب‌کننده ایمنی جایگزین است و در حدود نیمی از موارد بهبود بینایی انتظار می‌رود ¹⁾.
تشخیص و مداخله زودهنگام برای جلوگیری از آسیب غیرقابل برگشت بینایی ضروری است.

1. نوروپاتی بینایی ناشی از تاکرولیموس چیست؟

تاکرولیموس (FK506) یک مهارکننده فسفاتاز کلسینورین است که از Streptomyces tsukubensis تولید می‌شود ²⁾. این دارو با سرکوب عملکرد سلول‌های T و سنتز سیتوکین‌ها و اینترلوکین‌ها، به طور گسترده برای پیشگیری از رد پیوند اعضای جامد و درمان بیماری‌های خودایمنی (مانند میاستنی گراویس، کولیت اولسراتیو و نفریت لوپوسی) استفاده می‌شود. نام‌های تجاری آن در ژاپن پروگراف و گراپتور است.

نوروپاتی بینایی ناشی از تاکرولیموس (Tacrolimus Optic Neuropathy; TON) یک عارضه نادر است و تا سال 2022 تنها حدود 16 مورد در مقالات گزارش شده است²⁾. در یک مطالعه گذشته‌نگر بر روی 65 مورد مشاوره چشم‌پزشکی در بیماران پس از پیوند ریه، TON در 3 مورد (4.6%) شناسایی شد که نشان‌دهنده احتمال شیوع بیشتر از حد انتظار است¹⁾.

زمان بروز TON از 2 ماه تا 10 سال پس از شروع تاکرولیموس متغیر است و میانه آن چند ماه می‌باشد¹⁾. اولین گزارش موردی TON توسط Brazis و همکاران (2000) در یک مرد 58 ساله پس از پیوند کبد ارائه شد.

عوارض چشمی دیگر تاکرولیموس علاوه بر TON شامل کاهش اشک، مژه‌های نابجا، رتینیت سیتومگالوویروس، کورتی کورتیکال و ماکولوپاتی است.

Q نوروپاتی بینایی ناشی از تاکرولیموس با چه فراوانی رخ می‌دهد؟

اگرچه در مقالات تنها حدود 16 مورد گزارش شده و بسیار نادر است، اما در یک مطالعه بر روی 65 مشاوره پس از پیوند ریه، TON در 3 مورد (4.6%) شناسایی شد¹⁾ که نشان می‌دهد شیوع واقعی ممکن است تاکنون دست‌کم گرفته شده باشد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

کاهش بینایی: کاهش بینایی دوطرفه، بدون درد و با شروع حاد تا تحت حاد معمول است. شدت آن از خفیف تا عدم درک نور (NLP) متغیر است.
الگوی شروع: معمولاً دوطرفه است، اما ممکن است در ابتدا یکطرفه باشد و پس از چند روز تا چند هفته به دوطرفه تبدیل شود. به ندرت موارد یکطرفه باقی می‌ماند.
اختلال دید رنگی (dyschromatopsia): ممکن است قبل یا همزمان با کاهش بینایی رخ دهد¹⁾.
سرعت پیشرفت: کاهش بینایی اغلب طی چند روز تا چند ماه رخ می‌دهد، اما مواردی با پیشرفت آهسته طی بیش از یک سال نیز وجود دارد.

یافته‌های بالینی

یافته‌های دیسک بینایی: طبیعی، ادم، رنگ‌پریدگی و متنوع. ادم دیسک ممکن است با یا بدون خونریزی اطراف دیسک همراه باشد.
گزارش ادم شدید دیسک: حسین و همکاران (2022) در یک مرد 60 ساله پس از پیوند قلب، ادم دیسک را با میانگین ضخامت لایه فیبر عصبی شبکیه (RNFL) در توموگرافی انسجام نوری (OCT) به میزان 442 میکرومتر (چشم راست) و 330 میکرومتر (چشم چپ) گزارش کردند که بزرگترین ادم دیسک گزارش شده تا آن زمان بود²⁾. خونریزی اطراف دیسک نیز همراه بود.
ناهنجاری‌های میدان بینایی: نقص میدان بینایی بینی فوقانی و تحتانی، کاهش حساسیت عمومی، همیانوپی دوطرفه تمپورال، اسکوتوم مرکزی و غیره متنوع. در مورد حسین، تنگی میدان بینایی و بزرگ‌شدن نقطه کور مطابق با ادم دیسک مشاهده شد که شبیه یافته‌های پاپی‌ادم بود²⁾.
RAPD (نقص نسبی آوران مردمک): در موارد با عدم تقارن بین دو چشم، RAPD مثبت است.
یافته‌های OCT: در فاز حاد افزایش ضخامت RNFL (ادم) و در فاز مزمن نازک‌شدگی (آتروفی) نشان می‌دهد^1,2). در مورد حسین، 12 ماه پس از تغییر به سیکلوسپورین، ضخامت RNFL از 442 میکرومتر به 62 میکرومتر (چشم راست) کاهش یافت²⁾.
تست رنگ‌بینی: کاهش قابل توجه با تست رنگ Hardy-Rand-Rittler 0/12 (هر دو چشم) و با Ishihara 1.5/14 (چشم راست) و 11.5/14 (چشم چپ) گزارش شده است¹⁾.

3. علل و عوامل خطر

ماده ایجادکننده TON خود تاکرولیموس (مهارکننده کلسی‌نورین) است. عوامل خطر زیر شناسایی شده‌اند.

پلی‌مورفیسم ژن ABCB1 (MDR1): ممکن است نفوذپذیری تاکرولیموس به سیستم عصبی مرکزی (CNS) را افزایش داده و حساسیت را بالا ببرد¹⁾.
بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD): با اختلال موقت سد خونی-مغزی، نفوذ تاکرولیموس به CNS افزایش می‌یابد. GVHD با اختلال عملکرد کبد، کلیرانس تاکرولیموس را ۲۰٪ و با آسیب حاد کلیه (AKI) آن را ۴۰٪ کاهش می‌دهد¹⁾.
آسیب حاد کلیه (AKI): در هر سه مورد، AKI گذرا قبل یا بعد از شروع علائم بینایی مشاهده شد که ارتباط بین افزایش کراتینین و بروز TON را نشان می‌دهد (علت آن نامشخص است)¹⁾.
عفونت‌های مختل‌کننده سد خونی-مغزی: مننژیت VZV و غیره ممکن است نفوذ تاکرولیموس به CNS را افزایش دهند¹⁾.
مدت درمان: هرچه مدت استفاده طولانی‌تر باشد، خطر ممکن است بیشتر باشد. با این حال مواردی از بروز پس از ۲ ماه نیز گزارش شده است و نمی‌توان تنها بر اساس مدت زمان پیش‌بینی کرد.
اختلال در مسیر دفع صفراوی: تاکرولیموس عمدتاً از طریق صفرا دفع می‌شود، بنابراین در بیماران مبتلا به بیماری‌های مجاری صفراوی باید جایگزین‌های سرکوب‌کننده ایمنی در نظر گرفته شود.

غلظت خون پیش‌بینی‌کننده بروز بیماری نیست. موارد متعددی از بروز در محدوده درمانی هدف (۵ تا ۲۰ نانوگرم/میلی‌لیتر) گزارش شده است (مانند Ascaso و همکاران ۲.۶ نانوگرم/میلی‌لیتر، Kessler و همکاران ۳.۴ نانوگرم/میلی‌لیتر، Shao و همکاران ۱۳.۹ نانوگرم/میلی‌لیتر) و به دلیل نیمه‌عمر گسترده ۳.۵ تا ۴۰.۵ ساعت، غلظت پلاسما ممکن است بار واقعی بدن را به طور دقیق منعکس نکند¹⁾.

Q آیا نوروپاتی بینایی حتی زمانی که سطح خونی تاکرولیموس در محدوده طبیعی است نیز رخ می‌دهد؟

ممکن است رخ دهد. موارد متعددی از بروز آن حتی در محدوده درمانی هدف گزارش شده است و پایش سطح خونی به تنهایی نمی‌تواند از بروز نوروپاتی بینایی جلوگیری کند¹⁾.这是因为半衰期在3.5到40.5小时之间波动很大，血浆浓度可能无法准确反映实际的体内负荷.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

TON یک تشخیص افتراقی است و پس از رد سایر علل عفونی، التهابی و تومورال نوروپاتی بینایی تشخیص داده می‌شود¹⁾.

معاینات چشمی

معاینه ته چشم با مردمک گشاد شده: ارزیابی ادم، رنگ پریدگی یا طبیعی بودن دیسک بینایی.
OCT: ارزیابی ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه. در مرحله حاد، ضخیم‌شدگی (تا ۴۴۲ میکرومتر گزارش شده است²⁾) و در مرحله آتروفی، نازک‌شدگی (تا ۶۲ میکرومتر کاهش²⁾) نشان می‌دهد.
تست میدان بینایی (پریمتر هامفری): ارزیابی الگوی نقص میدان بینایی.
تست بینایی رنگ (Ishihara و Hardy-Rand-Rittler): ارزیابی کمی اختلال بینایی رنگ.
آنژیوگرافی فلورسین (FA) : ارزیابی تأخیر یا نقص جریان خون به دیسک بینایی (گزارش شده توسط یون و شائو).

تصویربرداری تشخیصی

MRI (مغز و حدقه چشم): یافته‌ها بین موارد بسیار متفاوت است، از طبیعی تا افزایش کنتراست عصب بینایی و ضایعات ماده سفید. تنها 35.7% از بیماران مصرف‌کننده تاکرولیموس با علائم عصبی، ناهنجاری ماده سفید دارند ¹⁾.
MRV (ونوگرافی تشدید مغناطیسی): برای رد افزایش فشار داخل جمجمه (تشخیص افتراقی با ادم پاپی) مفید است ²⁾. در مورد حسین، فشار باز شدن 12 سانتی‌متر آب (طبیعی) و بار دوم 14 سانتی‌متر آب (طبیعی) بود که ادم پاپی را رد کرد ²⁾.

آزمایش خون و مایع مغزی-نخاعی

غلظت سرمی تاکرولیموس: بررسی محدوده درمانی (اما پیش‌بین‌کننده بروز بیماری نیست).
آزمایش‌های ردگیری: CBC، ACE، RF، ANCA، ANA، کمپلمان، VDRL.
رد عفونت: سیتومگالوویروس، توکسوپلاسما، بیماری لایم، VZV، HSV، کریپتوکوکوس، کشت قارچ و باکتری ¹⁾.
رد علل متابولیک: فولات، ویتامین B12.
عملکرد کلیه (کراتینین): ارزیابی آسیب حاد کلیه ¹⁾.
پونکسیون کمری: رد افزایش فشار داخل جمجمه و عفونت (تعداد سلول‌ها، گلوکز، پروتئین و کشت مایع مغزی-نخاعی).

تشخیص افتراقی

نوروپاتی ایسکمیک بینایی (نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیرشریانی [NAION] / نوروپاتی ایسکمیک قدامی [AION])
نوروپاتی تغذیه‌ای بینایی (کمبود فولات و ویتامین B12)
نوروپاتی بینایی تومورال یا فشاری
نوروپاتی بینایی عفونی (CMV، کریپتوکوک، VZV و غیره)
نوریت بینایی دمیلینه‌کننده
نوروپاتی بینایی ارثی لبر
نوروپاتی بینایی ناشی از داروهای دیگر (مانند اتامبوتول)
پاپیل‌ادم (papilledema): ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه. با پونکسیون کمری و MRV رد می‌شود ²⁾.
سندرم لوکوانسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر (PRES): سندرم لوکوانسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر ناشی از تاکرولیموس و TON می‌توانند هم‌زمان وجود داشته باشند¹⁾.

5. روش‌های درمانی استاندارد

اصل درمان نوروپاتی بینایی سمی قطع ماده سمی است و اگر قطع یا توقف دارو به تأخیر بیفتد، خطر باقی ماندن اختلال بینایی غیرقابل برگشت وجود دارد.

قطع یا تغییر تاکرولیموس

زمانی که مزایای قطع دارو بیشتر از خطرات آن باشد توصیه می‌شود، اما در برخی موارد به دلیل بقای عضو پیوندی یا مدیریت بیماری خودایمنی، قطع تاکرولیموس دشوار است. در این موارد، مشورت دقیق بین تیم پزشکی ضروری است.

قطع

اقدام اولیه: در صورت تشخیص TON، قطع سریع تاکرولیموس را در نظر بگیرید.

وضعیت اندام پیوندی و فعالیت بیماری خودایمنی را در نظر گرفته و با تیم پزشکی معالج مشورت کنید.

تغییر به داروی جایگزین

سیکلوسپورین: رایج‌ترین گزینه جایگزین. در مورد حسین و همکاران، پس از تغییر از تاکرولیموس ۳ میلی‌گرم دو بار در روز به سیکلوسپورین ۱۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز، بینایی در ۱۲ ماه به ۲۰/۲۵ (هر دو چشم) بهبود یافت و ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه نیز نرمال شد²⁾.

مایکوفنولات موفتیل: به عنوان داروی جایگزین استفاده شده و بهبود بینایی گزارش شده است (کلر و همکاران).

کمک استروئیدی

این یک درمان اثبات‌شده نیست. گوپتا و همکاران: قطع تاکرولیموس و پردنیزولون خوراکی باعث تثبیت بینایی و بهبود میدان بینایی شد.

محدودیت‌های عدم قطع: آسکاسو و همکاران: با وجود ادامه تاکرولیموس، پالس استروئیدی با دوز بالا انجام شد اما بهبودی حاصل نشد.

Q آیا با قطع تاکرولیموس بینایی بهبود می‌یابد؟

قطع مصرف در حدود نیمی از موارد (حدود ۵۰٪) حداقل بهبود نسبی بینایی انتظار می‌رود¹⁾. با این حال، در برخی موارد پس از قطع مصرف نیز بدتر شدن ادامه می‌یابد یا آسیب غیرقابل برگشت بینایی باقی می‌ماند. مداخله زودهنگام تمایل به نتایج بهتر دارد²⁾.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

مکانیسم‌های متعددی برای بروز TON شامل عروقی، دمیلینه‌کننده و سمی مستقیم مطرح شده است که ممکن است در موارد مختلف متفاوت باشد.

مکانیسم عروقی (ایسکمیک)

افزایش ترومبوکسان A2: تاکرولیموس سطح ترومبوکسان A2 را افزایش داده، باعث انقباض عروق و ایسکمی عصب بینایی می‌شود.

یافته‌های آنژیوگرافی فلورسئین: در FA، فقدان جریان خون به دیسک عصب بینایی (Yun و همکاران) و تأخیر یا کاهش پرشدگی (Shao و همکاران) گزارش شده است.

مکانیسم: انقباض عروق و ایسکمی نسبی بافت در اثر تغییر در تعامل بین پروستاسیکلین و ترومبوکسان A2 ²⁾.

مکانیسم دمیلیناسیون و سمیت مستقیم

تمایل به میلین: تاکرولیموس چربی‌دوست است و به میلین که دارای محتوای لیپیدی بالایی است تمایل دارد و به الیگودندروسیت‌ها آسیب می‌زند.

شواهد بافت‌شناسی: بیوپسی عصب بینایی نشان‌دهنده دمیلیناسیون قابل توجه با حفظ آکسون‌ها و عدم وجود تغییرات ایسکمیک بود (Rasool و همکاران) ²⁾.

سمیت مستقیم عصبی: باعث ادم آکسونی، افزایش محتوای آب و ادم بافت عصبی می‌شود ²⁾.

اختلال سد خونی-مغزی: اختلال گذرای سد خونی-مغزی ناشی از GVHD یا مننژیت (مانند VZV) ممکن است نفوذ تاکرولیموس به CNS را افزایش دهد ¹⁾. پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در ABCB1 (پمپ خروجی چنددارویی گلیکوپروتئین P) باعث کاهش خروج تاکرولیموس از CNS و افزایش حساسیت به سمیت CNS مستقل از غلظت پلاسما می‌شود ^1,2).

ارتباط با PRES: TON ممکن است قبل از PRES (سندرم انسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر) رخ دهد. پیشنهاد شده است که TON ممکن است نشانه اولیه اختلال تنظیم عروق و نارسایی سد خونی-مغزی باشد¹⁾.

عوامل فارماکوکینتیک: تاکرولیموس پس از متابولیسم کبدی نیز فعالیت بیولوژیکی خود را حفظ می‌کند. نیمه‌عمر آن بین 3.5 تا 40.5 ساعت متغیر است و غلظت پلاسمایی طبیعی ممکن است بار واقعی تاکرولیموس را به طور دقیق منعکس نکند¹⁾.

Q آیا نوروپاتی بینایی ناشی از تاکرولیموس همان نوروپاتی بینایی ناشی از سیکلوسپورین است؟

به عنوان یک وضعیت پاتولوژیک متفاوت در نظر گرفته می‌شود. تاکرولیموس با حلالیت چربی بالا میل ترکیبی بالایی به میلین دارد و در بیوپسی عصب بینایی، یافته‌های عمدتاً دمیلیناسیون گزارش شده است²⁾. از آنجایی که گزارش‌هایی از بهبود بینایی با تغییر به سیکلوسپورین وجود دارد، تصور می‌شود مکانیسم سمیت دو دارو متفاوت است.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

اولین گزارش و مرور جامع TON پس از پیوند ریه (Nanda 2021)

Nanda و همکاران (2021) سه مورد TON پس از پیوند ریه را گزارش کردند و تصویر بالینی 16 مورد گزارش‌شده قبلی (شامل 3 مورد خودشان) را فهرست‌بندی کردند¹⁾. فراوانی 3 مورد از 65 مشاوره بیشتر از حد انتظار بود و نیاز به پیگیری معمول چشم‌پزشکی پس از پیوند ریه را مطرح کردند. در حال حاضر، هیچ دستورالعملی برای پیگیری منظم چشم‌پزشکی پس از پیوند ریه وجود ندارد.

اهمیت افتراق از ادم پاپی (Hussein 2022)

Hussein و همکاران (2022) موردی از TON با بزرگ‌ترین ادم پاپی گزارش‌شده قبلی با ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه 442 میکرومتر در OCT را گزارش کردند²⁾. این مورد یافته‌های مشابهی با ادم پاپی (papilledema) نشان داد، اما فشار داخل جمجمه در پونکسیون کمری طبیعی بود. این مورد که پس از تغییر به سیکلوسپورین بهبود قابل توجهی یافت، بر اهمیت افتراق بین papilledema و TON تأکید می‌کند.

چالش‌های آینده

روشن‌سازی مکانیسم بروز (ایسکمیک در مقابل دمیلینه‌کننده)
طبقه‌بندی عوامل خطر ژنتیکی مانند پلی‌مورفیسم ژن ABCB1
تدوین دستورالعمل پیگیری چشمی پس از پیوند¹⁾
توسعه روش مدیریت دوز با در نظر گرفتن تفاوت‌های فردی در متابولیسم و توزیع تاکرولیموس

8. منابع

Nanda T, Rasool N, Bearelly S. Tacrolimus induced optic neuropathy in post-lung transplant patients: A series of 3 patients. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101155.
Hussein IM, Micieli JA. Tacrolimus optic neuropathy mimicking papilledema. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:693-700.
Hussein IM, Micieli JA. Expanding the Clinical Spectrum of Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(4):e230-e232. PMID: 36166770.