La neuropatia ottica leucemica (Leukemic Optic Neuropathy; LON) è una disfunzione del nervo ottico causata dall’infiltrazione diretta di globuli bianchi tumorali. L’estensione dell’infiltrazione può coinvolgere l’intero nervo ottico o essere limitata alla sola guaina ottica (optic sheath).
Il nervo ottico è un’estensione diretta del sistema nervoso centrale (SNC) e la LON nei pazienti leucemici è un indicatore di infiltrazione del SNC. La LON è un’emergenza neuro-oncologica che richiede un intervento immediato per evitare una perdita permanente della vista.
Anche quando si ritiene che sia stata ottenuta una remissione sistemica e midollare, il nervo ottico può essere sede di recidiva del SNC. Il nervo ottico è chiamato “sanctuary site” (sito di rifugio) per le cellule leucemiche, anche se la chemioterapia, la diagnostica per immagini e l’esame del liquido cerebrospinale (CSF) sono negativi. Ciò perché la barriera emato-encefalica (BBB) e la barriera emato-retinica (BRB) impediscono la penetrazione dei farmaci nel nervo ottico, contribuendo all’eradicazione incompleta delle cellule leucemiche. Anche i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia intratecale profilattica rimangono a rischio di recidiva e di LON.
Epidemiologia: l’infiltrazione del nervo ottico si verifica fino al 18% delle leucemie acute e fino al 16% delle leucemie croniche. L’incidenza della leucemia del SNC potrebbe aumentare con il miglioramento della sopravvivenza grazie ai progressi della chemioterapia e delle terapie mirate. Tra le cause tipiche di neuropatia ottica infiltrativa, la leucemia è frequente nei giovani e negli adulti di mezza età, mentre il linfoma maligno e la meningite carcinomatosa sono più comuni negli anziani. Nella leucemia acuta pediatrica, l’infiltrazione cellulare diretta del nervo ottico è frequente.
Anche quando il midollo osseo e il sangue sono in remissione, il nervo ottico può essere un sito di recidiva del SNC. Poiché il nervo ottico è un “sito santuario” in cui la penetrazione dei farmaci è ostacolata dalla BEE e dalla BOR, l’infiltrazione può verificarsi anche se la chemioterapia, la diagnostica per immagini e l’esame del liquido cerebrospinale sono tutti negativi.
La LON si manifesta spesso con sintomi neurologici e sistemici. È raro che la neuropatia ottica sia l’unico sintomo iniziale.
Un esame neuro-oftalmologico completo è importante. Si verificano la migliore acuità visiva corretta, il RAPD, l’esame del fondo oculare in midriasi, l’esame del segmento anteriore, la pressione intraoculare e i movimenti oculari. Vengono eseguiti anche la valutazione del campo visivo con perimetro automatico e la valutazione dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) con OCT.
Retinopatia leucemica: si osservano macchie di Roth (Roth spots) ed emorragie multilaminari (preretiniche, sottoretiniche, intraretiniche). Queste sono secondarie all’anemia e alla trombocitopenia sottostanti e non necessariamente dovute all’infiltrazione stessa.
Quando si aggiunge l’infiltrazione perivascolare retinica, si verificano dilatazione e tortuosità delle vene retiniche (aspetto a salsiccia), macchie cotonose e guaine bianche vascolari. L’infiltrazione orbitaria o l’emorragia retrobulbare causano edema palpebrale, ptosi, esoftalmo, disturbi della motilità oculare e dolore oculare. Nell’infiltrazione del segmento anteriore si possono osservare infiltrazione del limbo corneale, ispessimento congiuntivale, edema, vasi a cavatappi, pseudoipopion e glaucoma secondario.
I principali segni del nervo ottico sono l’edema o il pallore della papilla ottica e le macchie cotonose peripapillari. Si possono osservare anche macchie di Roth ed emorragie multistrato (retinopatia leucemica), ma queste non sono necessariamente dovute a infiltrazione, ma possono essere secondarie ad anemia o trombocitopenia. L’infiltrazione a monte della lamina cribrosa causa una grave riduzione della vista.
La LON è causata dall’infiltrazione diretta delle cellule leucemiche. L’infiltrazione si verifica più frequentemente nella leucemia acuta.
La frequenza per sottotipo di leucemia in una revisione di 92 casi di leucemia (di cui 35 con LON) è mostrata [1].
| Sottotipo di leucemia | Classificazione |
|---|---|
| Leucemia linfoblastica acuta (LLA) | Più comune |
| Leucemia linfatica cronica (LLC) | Seconda più comune |
| Leucemia mieloide acuta (LMA) | 3° posto |
| Leucemia mieloide cronica (LMC) | 4° posto |
Tra i linfomi, il linfoma non Hodgkin a cellule B (NHL) è il più frequentemente associato [1]. Sono stati riportati anche casi di infiltrazione del nervo ottico nella leucemia linfatica cronica, con revisione della letteratura [4].
L’infiltrazione del SNC può verificarsi all’esordio o durante la recidiva del SNC. Durante la remissione, può essere presente infiltrazione del nervo ottico anche se gli esami del sangue e le immagini sono normali, rendendo difficile l’esclusione.
Si verifica più comunemente nelle leucemie acute. In una revisione di 92 casi, la LLA era la più frequente, seguita da LLC, LMA e LMC. Tra i linfomi, il linfoma non Hodgkin a cellule B è il più frequentemente associato.
La diagnosi di LON viene effettuata mediante una valutazione oftalmologica e oncologica approfondita e urgente. Nei pazienti con leucemia che presentano una riduzione della vista è necessario un intervento urgente. La diagnosi differenziale include neuropatie ottiche autoimmuni, infettive, infiammatorie, farmaco-indotte, neurite ottica (idiopatica, demielinizzante), neuropatia ottica ischemica e neuropatia ottica compressiva.
Esami MRI e TC
Risonanza magnetica (RM) cerebrale e orbitaria (con e senza contrasto): può mostrare enhancement e ispessimento del nervo ottico. In alcuni casi può essere normale, e un risultato negativo non esclude la LON. Utile anche per identificare lesioni bioptiche.
TC/RM: può confermare l’ingrossamento del nervo ottico retrobulbare, ma in caso di infiltrazione limitata alla papilla ottica può non mostrare anomalie.
Puntura lombare e biopsia
Puntura lombare (citologia + citometria a flusso): diagnosi basata sulla presenza di blasti leucemici nel liquor (>5/μL). Talvolta il risultato può essere normale. L’immunofenotipizzazione con citometria a flusso può rilevare linfoblasti con sensibilità e specificità fino al 100%.
Biopsia del nervo ottico: presa in considerazione in caso di grave deficit visivo quando gli esami preliminari non sono conclusivi. L’approccio orbitale (transcongiuntivale) può essere preferito rispetto a quello intracranico.
Esami del sangue e del midollo osseo
Emocromo completo (CBC): Nella leucemia cronica, leucocitosi >100.000/μL. Nella leucemia acuta, anemia, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia.
Striscio di sangue periferico: Ricerca di blasti e corpi di Auer.
Biopsia midollare: Diagnosi definitiva di leucemia acuta. Identificazione della linea dei blasti leucemici mediante citometria a flusso.
La gestione della LON è multidisciplinare. In tutti i casi si raccomanda una tempestiva consultazione con un oncologo.
Irradiazione orbitale
Indicazioni: le cellule leucemiche sono radiosensibili e la radioterapia è considerata il trattamento di prima linea.
Regime: tipicamente si somministrano 2000 cGy in 1-2 settimane. Ci si aspetta un miglioramento significativo dell’acuità visiva [3,5].
Fattori prognostici: il principale fattore che determina l’efficacia del trattamento è il tempo intercorso tra la riduzione della funzione visiva e l’inizio della radioterapia. È importante iniziare precocemente.
Chemioterapia intratecale
Caratteristiche: da sola può avere efficacia limitata. Una massiccia infiltrazione di cellule leucemiche può fungere da barriera tra la lesione del nervo ottico e il SNC.
Limiti della chemioterapia: difficilmente attraversa la barriera emato-encefalica, rendendo difficile raggiungere le cellule infiltrate nel nervo ottico. Alcuni studi mettono in dubbio l’efficacia della somministrazione intratecale.
Terapia combinata: la combinazione di chemioterapia intratecale e radioterapia orbitale costituisce il cardine del trattamento.
I corticosteroidi possono essere usati come terapia adiuvante. Tuttavia, poiché possono alterare i risultati diagnostici del CSF, i reperti patologici e le immagini neuroradiologiche, si raccomanda di stabilire la diagnosi prima di iniziare il trattamento.
La chemioterapia intratecale da sola può avere un’efficacia limitata. Una massiccia infiltrazione di cellule leucemiche può fungere da barriera tra la neuropatia ottica e il SNC, e la combinazione con la radioterapia orbitaria è considerata il cardine del trattamento.
L’infiltrazione del SNC si verifica come parte dei sintomi all’esordio o come segno di recidiva della leucemia.
Le vie di diffusione al nervo ottico sono le seguenti:
La patogenesi del papilledema coinvolge i seguenti tre meccanismi.
L’infiltrazione di cellule leucemiche attorno ai vasi retinici provoca occlusione vascolare, portando a dilatazione e tortuosità venose, macchie cotonose e guaine bianche. La barriera emato-encefalica e la barriera emato-retinica impediscono la penetrazione dei farmaci nel nervo ottico, costituendo la causa principale dell’eradicazione incompleta delle cellule leucemiche.
