Лейкемическая оптическая нейропатия (Leukemic Optic Neuropathy; LON) — это дисфункция зрительного нерва, вызванная прямой инфильтрацией опухолевыми лейкоцитами. Инфильтрация может затрагивать весь зрительный нерв или ограничиваться только его оболочкой (optic sheath).
Зрительный нерв является прямым продолжением центральной нервной системы (ЦНС), и LON у пациентов с лейкемией служит признаком инфильтрации ЦНС. LON представляет собой нейроонкологическую неотложную ситуацию (neuro-oncologic emergency), требующую немедленного вмешательства для предотвращения необратимой потери зрения.
Даже если предполагается, что достигнута полная ремиссия в костном мозге и системно, зрительный нерв может стать местом рецидива ЦНС. Зрительный нерв называют «убежищем» (sanctuary site) для лейкозных клеток, даже если химиотерапия, визуализация и анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) отрицательны. Это связано с тем, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематоретинальный барьер (ГРБ) препятствуют проникновению лекарств в зрительный нерв, способствуя неполной эрадикации лейкозных клеток. Даже у пациентов, получавших профилактическую интратекальную химиотерапию, сохраняется риск рецидива и лейкозной оптической нейропатии (ЛОН).
Эпидемиология: инфильтрация зрительного нерва встречается, по данным, до 18% случаев острого лейкоза и до 16% случаев хронического лейкоза. Частота лейкоза ЦНС может возрастать с улучшением выживаемости благодаря прогрессу химиотерапии и таргетной терапии. Среди типичных причин инфильтративной оптической нейропатии у молодых и лиц среднего возраста чаще встречается лейкоз, а у пожилых — злокачественная лимфома и карциноматозный менингит. При остром лейкозе у детей чаще наблюдается прямая клеточная инфильтрация зрительного нерва.
Даже при ремиссии в костном мозге и системной ремиссии зрительный нерв может быть местом рецидива в ЦНС. Поскольку зрительный нерв является «убежищем», где проникновение лекарств затруднено из-за ГЭБ и ГРБ, инфильтрация может возникать даже при отрицательных результатах химиотерапии, визуализации и анализа ЦСЖ.
LON часто начинается с неврологических и системных симптомов. Поражение зрительного нерва редко является единственным первым симптомом.
Важно провести полное нейроофтальмологическое обследование. Проверяются наилучшая корригированная острота зрения, ЗРАЧ, осмотр глазного дна с расширенным зрачком, осмотр переднего отрезка глаза, внутриглазное давление и движения глаз. Также проводятся оценка поля зрения с помощью автоматического периметра и оценка слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) с помощью ОКТ.
Лейкемическая ретинопатия проявляется пятнами Рота (Roth spots) и многослойными кровоизлияниями (преретинальными, субретинальными, интраретинальными). Они являются вторичными по отношению к основной анемии и тромбоцитопении и не обязательно связаны с самой инфильтрацией.
При присоединении инфильтрации вокруг ретинальных сосудов возникают расширение и извитость ретинальных вен (изменения по типу «сосисок»), ватообразные пятна, белые влагалища сосудов. При орбитальной инфильтрации и ретробульбарном кровоизлиянии появляются отек век, птоз, экзофтальм, нарушение подвижности глаз, боль в глазу. При инфильтрации переднего сегмента могут наблюдаться инфильтрация лимба, утолщение и отек конъюнктивы, штопорообразные сосуды, псевдогипопион, вторичная глаукома.
Основными находками со стороны зрительного нерва являются отек или бледность диска зрительного нерва, а также перипапиллярные ватообразные пятна. Также могут наблюдаться пятна Рота и многослойные кровоизлияния (лейкозная ретинопатия), однако они не всегда обусловлены инфильтрацией, а могут быть вторичными по отношению к анемии и тромбоцитопении. При инфильтрации проксимальнее решетчатой пластинки возникает тяжелая потеря зрения.
LON возникает из-за прямой инфильтрации лейкозными клетками. Инфильтрация чаще происходит при острых формах лейкоза.
Частота по подтипам лейкоза в обзоре 92 случаев лейкоза (из них 35 с LON) показана [1].
| Подтип лейкоза | Классификация |
|---|---|
| Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) | Наиболее частый |
| Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) | Второй по частоте |
| Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) | 3-е место |
| Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) | 4-е место |
Среди лимфом наиболее часто ассоциируется неходжкинская B-клеточная лимфома (НХЛ) [1]. Также сообщается о случаях инфильтрации зрительного нерва при хроническом лимфоцитарном лейкозе с обзором литературы [4].
Инфильтрация ЦНС может возникать при первичном проявлении или рецидиве в ЦНС. В период ремиссии инфильтрация зрительного нерва может присутствовать даже при нормальных анализах крови и визуализации, что затрудняет её исключение.
Чаще встречается при острых формах лейкоза. В обзоре 92 случаев наиболее частым был ОЛЛ, затем ХЛЛ, ОМЛ и ХМЛ. Среди лимфом наиболее часто ассоциируется неходжкинская B-клеточная лимфома.
Диагноз LON ставится на основании тщательного и срочного офтальмологического и онкологического обследования. При снижении зрения у пациента с лейкозом требуется экстренное вмешательство. Дифференциальный диагноз включает аутоиммунную, инфекционную, воспалительную, лекарственно-индуцированную оптическую нейропатию, оптический неврит (идиопатический, демиелинизирующий), ишемическую оптическую нейропатию и компрессионную оптическую нейропатию.
МРТ и КТ
МРТ головного мозга и орбит (с контрастом и без): может выявить усиление сигнала и утолщение зрительного нерва. В некоторых случаях результаты могут быть нормальными, что не исключает LON. Также полезно для выявления поражений, доступных для биопсии.
КТ/МРТ: может выявить увеличение ретробульбарного зрительного нерва, но при инфильтрации только диска зрительного нерва аномалии могут отсутствовать.
Люмбальная пункция и биопсия
Люмбальная пункция (цитология + проточная цитометрия): диагностика по наличию бластных клеток в ЦСЖ (более 5/мкл). Результат может быть нормальным. FCM-иммунофенотипирование позволяет выявить лимфобласты с чувствительностью и специфичностью до 100%.
Биопсия зрительного нерва: рассматривается при тяжелом нарушении зрения, если предварительные исследования не дали заключения. Трансконъюнктивальный (орбитальный) доступ может быть предпочтительнее интракраниального.
Анализ крови и костного мозга
Общий анализ крови (ОАК): при хроническом лейкозе – лейкоцитоз более 100 000/мкл. При остром лейкозе – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Мазок периферической крови: поиск бластных клеток и палочек Ауэра.
Биопсия костного мозга: окончательный диагноз острого лейкоза. Проточная цитометрия для определения линии бластных клеток.
Ведение ЛОН осуществляется мультидисциплинарной командой. Во всех случаях рекомендуется немедленная консультация онколога.
Орбитальное облучение
Показания: клетки лейкемии радиочувствительны, поэтому облучение рассматривается как терапия первой линии.
Режим: типично облучение в дозе 2000 сГр в течение 1–2 недель. Ожидается значительное улучшение зрения [3,5].
Прогностические факторы: основным фактором, определяющим эффективность лечения, является «время от снижения зрительной функции до начала лучевой терапии». Важно раннее начало.
Интратекальная химиотерапия
Особенности: в качестве монотерапии эффективность может быть ограничена. Массивная инфильтрация лейкозными клетками может служить барьером между поражением зрительного нерва и ЦНС.
Ограничения химиотерапии: плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что затрудняет достижение клеток, инфильтрирующих зрительный нерв. Имеются сообщения, ставящие под сомнение эффективность интратекального введения.
Комбинированная терапия: сочетание интратекальной химиотерапии и орбитального облучения является основой лечения.
Кортикостероиды могут использоваться в качестве вспомогательной терапии. Однако они могут изменить результаты диагностики ЦСЖ, патологические и нейровизуализационные данные, поэтому рекомендуется установить диагноз до начала лечения.
Изолированная интратекальная химиотерапия может иметь ограниченную эффективность. Массивная инфильтрация лейкозными клетками может действовать как барьер между поражением зрительного нерва и ЦНС, поэтому комбинация с орбитальным облучением является основой лечения.
Инфильтрация ЦНС возникает как часть симптомов при первичном проявлении или как признак рецидива лейкоза.
Пути распространения на зрительный нерв следующие:
В патогенезе отека диска зрительного нерва участвуют следующие три механизма.
Инфильтрация лейкозными клетками вокруг сосудов сетчатки приводит к окклюзии сосудов, вызывая расширение и извитость вен, ватообразные пятна и образование белых оболочек. Гематоэнцефалический и гематоретинальный барьеры препятствуют проникновению лекарств в зрительный нерв, что является основной причиной неполной эрадикации лейкозных клеток.
