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神经眼科

白血病性视神经病变

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是白血病性视神经病变？

Section titled “1. 什么是白血病性视神经病变？”

白血病性视神经病变（Leukemic Optic Neuropathy; LON）是由肿瘤性白细胞直接浸润引起的视神经功能障碍。浸润范围可累及整个视神经，也可仅限于视神经鞘。

视神经是中枢神经系统（CNS）的直接延伸，白血病患者的LON是CNS浸润的指标。LON是一种神经肿瘤急症，需要立即干预以避免永久性视力丧失。

即使全身和骨髓被认为已达到缓解，视神经仍可能成为CNS复发的部位。即使化疗、影像学和脑脊液（CSF）检查均为阴性，视神经也被称为白血病细胞的“避难所”。这是因为血脑屏障（BBB）和血视网膜屏障（BRB）阻碍了治疗药物渗透到视神经，导致白血病细胞未能完全根除。即使接受过预防性鞘内化疗的患者，仍然存在复发和LON的风险。

流行病学：视神经浸润在急性白血病中发生率高达18%，在慢性白血病中高达16%。随着化疗和靶向治疗的进步，生存率提高，CNS白血病的发病率可能正在上升。在浸润性视神经病变的代表性病因中，年轻至中年人群以白血病多见，中老年以后则以恶性淋巴瘤和癌性脑膜炎多见。儿童急性白血病中，视神经的直接细胞浸润被认为较为常见。

Q 白血病即使缓解了，也会影响视神经吗？
A

即使全身和骨髓处于缓解状态，视神经也可能成为中枢神经系统复发的部位。由于视神经是血脑屏障和血视网膜屏障阻碍药物渗透的“避难所”，即使化疗、影像学和脑脊液检查均为阴性，也可能发生浸润。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”
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Woo Hyuk Lee, Sun Kyoung You, Yeon-Hee Lee. Bilateral optic neuropathy following vincristine chemotherapy: A case report with description of multimodal imaging findings. Medicine. 2021 Mar 5; 100(9):e24706. Figure 1. PMCID: PMC7939147. License: CC BY.
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自觉症状

Section titled “自觉症状”

LON通常伴有神经学和全身症状。视神经病变作为唯一首发症状的情况很少见。

  • 视觉障碍：视力下降和视物模糊是主要症状。
  • 眼球运动障碍和眼痛：当伴有眼眶浸润时出现。
  • 头痛：被认为是中枢神经系统浸润相关的症状。
  • 血液学症状：与出血素质相关的症状，如紫癜、牙龈出血和皮下出血。
  • 全身症状：发热、体重减轻和乏力。
  • 白血病病史：重要的病史；有病例以急性视力下降为首发症状而确诊。

临床所见（医生通过检查确认的发现）

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完整的神经眼科检查非常重要。应检查最佳矫正视力、RAPD、散瞳眼底检查、前节检查、眼压和眼球运动。还需进行自动视野计视野评估和OCT视网膜神经纤维层（RNFL）评估。

  • 视盘所见：视盘水肿或苍白，视盘周围棉絮斑可能表现为视神经浸润。
  • 与筛板的位置关系：筛板前浸润时，视力可能正常或轻度下降。筛板后浸润时，表现为严重视力下降。
  • 球后视神经病变的形式：当表现为球后视神经病变时，早期眼底所见可能正常。
  • 视盘肿胀的机制：涉及三个因素：(1)颅内压增高引起的视乳头水肿，(2)白血病细胞直接浸润引起的循环障碍，(3)出血素质和血液黏度增高引起的缺血性改变。
  • 单眼或双眼：均可发病，双眼病例可同时发生。
  • OCT表现：RNFL增厚（因浸润）或变薄/消失。
  • 对光反射：减弱、RAPD阳性、CFF降低。

白血病性视网膜病变可出现Roth斑和多层出血（视网膜前、视网膜下、视网膜内）。这些继发于基础贫血和血小板减少，并非直接由浸润本身引起。

当出现视网膜血管周围浸润时，视网膜静脉扩张迂曲（腊肠样改变）、棉絮斑和血管白鞘形成。眼眶浸润或球后出血可引起眼睑水肿、上睑下垂、眼球突出、眼球运动障碍和眼痛。眼前段浸润可出现角膜缘浸润、结膜肥厚、水肿、螺旋状血管、假性前房积脓和继发性青光眼。

Q 白血病性视神经病变可见哪些眼底表现？
A

主要视神经表现为视盘水肿或苍白、视盘周围棉絮斑。也可见Roth斑和多层出血（白血病性视网膜病变），但这些不一定由浸润引起，也可能继发于贫血或血小板减少。筛板中枢侧的浸润表现为严重视力下降。

3. 原因和风险因素

Section titled “3. 原因和风险因素”

LON由白血病细胞直接浸润引起。浸润在急性白血病中更常见。

一项对92例白血病（其中35例LON）的综述显示按白血病亚型的频率[1]。

白血病亚型分类
急性淋巴细胞白血病（ALL）最常见
慢性淋巴细胞白血病（CLL）次常见
急性髓系白血病（AML）第三位
慢性髓系白血病（CML）第四位

在淋巴瘤中，非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL）最为相关[1]。也有关于慢性淋巴细胞白血病视神经浸润的病例报告和文献综述[4]。

中枢神经系统浸润发生在初发或中枢神经系统复发时。即使在缓解期血液检查和影像学正常，也可能存在视神经浸润，因此难以排除。

Q 哪种类型的白血病更容易引起视神经病变？
A

急性白血病更常见。在92例的回顾中，ALL最多见，其次是CLL、AML和CML。在淋巴瘤中，非霍奇金B细胞淋巴瘤相关性最高。

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

LON的诊断需要通过彻底且紧急的眼科和肿瘤学评估。白血病患者出现视力下降时需要紧急处理。鉴别诊断包括自身免疫性、感染性、炎症性和药物诱发的视神经病变、视神经炎（特发性或脱髓鞘性）、缺血性视神经病变和压迫性视神经病变。

MRI和CT检查

脑部和眼眶MRI（增强和普通）：可见视神经强化和增厚。部分病例可能正常，阴性结果不能排除LON。也有助于识别可活检的病变。

CT/MRI：可确认球后视神经肿大，但仅视盘浸润时可能未见异常。

腰椎穿刺/活检

腰椎穿刺（细胞学+流式细胞术）：通过脑脊液中白血病原始细胞（>5/μL）诊断。结果可能正常。FCM免疫表型分析可检测淋巴母细胞，敏感性和特异性高达100%。

视神经活检：在严重视力障碍且初步检查无法得出结论时考虑。经眼眶入路（经结膜）可能优先于颅内入路。

血液和骨髓检查

全血细胞计数（CBC）：慢性白血病中白细胞增多>100,000/μL。急性白血病中贫血、血小板减少、白细胞减少或全血细胞减少。

外周血涂片：寻找原始细胞和奥尔小体。

骨髓活检：急性白血病的确诊。流式细胞术鉴定白血病原始细胞的系别。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

LON的管理是多学科协作的。所有病例均建议迅速咨询肿瘤内科。

眼眶放射治疗

适应症：白血病细胞对放射线敏感，被视为一线治疗。

方案：典型方案为1-2周内给予2000 cGy照射。预期视力显著改善[3,5]。

预后因素：决定治疗效果的主要因素是“从视力下降至开始放射治疗的时间”。早期开始至关重要。

鞘内化疗

特点：单独使用效果可能有限。白血病细胞的大量浸润可能作为视神经病变与中枢神经系统之间的屏障。

化疗的局限性：难以通过血脑屏障，难以到达视神经浸润细胞。有报告质疑鞘内给药的有效性。

联合治疗：鞘内化疗联合眼眶放疗是治疗的主要手段。

肾上腺皮质激素可作为辅助用药。但可能改变脑脊液诊断结果、病理学发现和神经影像学表现，因此建议在治疗前明确诊断。

Q 仅鞘内化疗是否不足？
A

单独鞘内化疗效果可能有限。白血病细胞的大量浸润可能作为视神经病变与中枢神经系统之间的屏障，因此联合眼眶放疗是治疗的主要手段。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

中枢神经系统浸润可作为初发症状的一部分或白血病复发的征兆出现。

视神经的波及途径如下：

  • 从软脑膜蔓延：通过软脑膜隔和血管周围间隙从软脑膜波及视神经。
  • 向神经束膜和神经内膜蔓延：从神经束膜和神经内膜向脑表面和脑神经扩展。
  • 血管周围积聚：白血病细胞积聚在视神经内的血管周围，阻碍血流。
  • 轴浆运输停滞：软脑膜隔的浸润导致轴浆流停滞。结果导致轴突传导延迟，最终引起脱髓鞘。

视乳头水肿的发病机制涉及以下三种机制：

  1. 淤血乳头：与颅内压增高相关。
  2. 循环障碍：白血病细胞直接浸润导致血流阻塞。
  3. 缺血性改变：出血性素质和血液黏度增高导致的血管闭塞。

白血病细胞浸润视网膜血管周围导致血管闭塞，引起静脉扩张、迂曲、棉絮状白斑和白鞘化。血脑屏障和血视网膜屏障阻碍治疗药物渗透到视神经，这是白血病细胞未能完全根除的根本原因。

7. 参考文献

Section titled “7. 参考文献”
  1. Myers KA, Nikolic A, Romanchuk K, et al. Optic neuropathy in the context of leukemia or lymphoma: diagnostic approach to a neuro-oncologic emergency. Neurooncol Pract. 2017;4(1):60-66. PMID: 31386008.
  2. Johnson GM, Rossen JL, Simon SS, et al. Leukemic Optic Neuropathy in Pediatric Patients: A Case Series. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2024;61(1):67-72. PMID: 37227013.
  3. Lee V, Farooq AV, Shah HA. Leukemic and Lymphomatous Optic Neuropathy: A Case Series. J Neuroophthalmol. 2021;41(4):e796-e802. PMID: 34629409.
  4. Liu L, Hadyah S, Park A, et al. Leukemic infiltration of the optic nerve in chronic lymphocytic leukemia: A case report and review of literature. Leuk Res Rep. 2023;20:100391. PMID: 37711672.
  5. Verter E, Yang A, Lim RP. Leukemic Optic Nerve Infiltration Responds to Radiation and Blinatumomab. Ophthalmology. 2018;125(5):746. PMID: 29681296.

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