Die leukämische Optikusneuropathie (Leukemic Optic Neuropathy; LON) ist eine Funktionsstörung des Sehnervs, die durch direkte Infiltration von neoplastischen Leukozyten verursacht wird. Das Ausmaß der Infiltration kann den gesamten Sehnerv betreffen oder auf die Sehnervenscheide (Optic Sheath) beschränkt sein.
Der Sehnerv ist eine direkte Verlängerung des zentralen Nervensystems (ZNS), und eine LON bei Leukämiepatienten ist ein Indikator für eine ZNS-Infiltration. LON ist ein neuroonkologischer Notfall (neuro-oncologic emergency) und erfordert sofortiges Eingreifen, um einen dauerhaften Sehverlust zu vermeiden.
Selbst wenn eine systemische und Knochenmarkremission vermutet wird, kann der Sehnerv Ort eines ZNS-Rezidivs sein. Der Sehnerv wird als „Sanctuary Site“ (Zufluchtsort) für Leukämiezellen bezeichnet, selbst wenn Chemotherapie, Bildgebung und Liquoruntersuchung negativ sind. Dies liegt daran, dass die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und die Blut-Retina-Schranke (BRS) das Eindringen von Medikamenten in den Sehnerv behindern und so zur unvollständigen Ausrottung der Leukämiezellen beitragen. Auch Patienten, die eine prophylaktische intrathekale Chemotherapie erhalten haben, haben weiterhin ein Risiko für Rezidive und LON.
Epidemiologie: Eine Infiltration des Sehnervs tritt bei bis zu 18 % der akuten Leukämien und bis zu 16 % der chronischen Leukämien auf. Die Inzidenz der ZNS-Leukämie könnte aufgrund der verbesserten Überlebensraten durch Fortschritte in Chemotherapie und zielgerichteter Therapie steigen. Zu den typischen Ursachen einer infiltrativen Optikusneuropathie zählen bei jungen bis mittleren Erwachsenen häufig Leukämien, bei älteren Erwachsenen maligne Lymphome oder karzinomatöse Meningitis. Bei pädiatrischer akuter Leukämie wird häufiger eine direkte Zellinfiltration des Sehnervs beobachtet.
Selbst wenn das gesamte Knochenmark in Remission ist, kann der Sehnerv als Ort eines ZNS-Rezidivs dienen. Da der Sehnerv eine “Schutzzone” darstellt, in der die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Retina-Schranke das Eindringen von Medikamenten behindern, kann eine Infiltration auftreten, selbst wenn Chemotherapie, Bildgebung und Liquoruntersuchung negativ sind.
LON beginnt häufig mit neurologischen und systemischen Symptomen. Eine isolierte Sehnervenbeteiligung als erstes Symptom ist selten.
Eine vollständige neuroophthalmologische Untersuchung ist wichtig. Es werden der bestkorrigierte Visus, der relative afferente Pupillendefekt (RAPD), die Funduskopie in Mydriasis, die Untersuchung des vorderen Augenabschnitts, der Augeninnendruck und die Augenbewegungen überprüft. Zudem werden eine Gesichtsfeldbeurteilung mittels automatischer Perimetrie und eine Beurteilung der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) mittels OCT durchgeführt.
Leukämische Retinopathie zeigt Roth-Flecken und mehrschichtige Blutungen (präretinal, subretinal, intraretinal). Diese sind sekundär zur zugrunde liegenden Anämie und Thrombozytopenie und nicht unbedingt auf die Infiltration selbst zurückzuführen.
Bei zusätzlicher Infiltration um die Netzhautgefäße treten erweiterte und geschlängelte Netzhautvenen (wurstförmige Veränderungen), Cotton-Wool-Flecken und weiße Gefäßscheiden auf. Bei Orbitalinfiltration oder retrobulbärer Blutung treten Lidödem, Ptosis, Exophthalmus, Augenbewegungsstörungen und Augenschmerzen auf. Bei vorderer Augeninfiltration können limbale Infiltration, Bindehautverdickung, -ödem, Korkenziehergefäße, Pseudohypopyon und sekundäres Glaukom auftreten.
Die wichtigsten Sehnervenbefunde sind Papillenödem oder -blässe sowie peripapilläre cotton-wool spots. Roth-Flecken und multilamelläre Blutungen (leukämische Retinopathie) können ebenfalls auftreten, sind jedoch nicht unbedingt auf Infiltration zurückzuführen, sondern können auch sekundär durch Anämie oder Thrombozytopenie entstehen. Bei Infiltration zentral der Lamina cribrosa kommt es zu schwerer Sehverschlechterung.
LON entsteht durch direkte Infiltration von Leukämiezellen. Die Infiltration tritt häufiger bei akuten Leukämieformen auf.
Die Häufigkeit nach Leukämie-Subtyp in einer Übersicht von 92 Leukämiefällen (davon 35 mit LON) ist dargestellt [1].
| Leukämie-Subtyp | Klassifikation |
|---|---|
| Akute lymphatische Leukämie (ALL) | Häufigste |
| Chronische lymphatische Leukämie (CLL) | Zweithäufigste |
| Akute myeloische Leukämie (AML) | Rang 3 |
| Chronische myeloische Leukämie (CML) | Rang 4 |
Unter den Lymphomen ist das Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom (NHL) am häufigsten assoziiert [1]. Es wurden auch Fallberichte und Literaturübersichten über eine Infiltration des Sehnervs bei chronischer lymphatischer Leukämie veröffentlicht [4].
Eine ZNS-Infiltration tritt entweder bei Erstdiagnose oder bei einem ZNS-Rezidiv auf. Auch in der Remissionsphase kann eine Infiltration des Sehnervs vorliegen, selbst wenn Blutuntersuchungen und Bildgebung normal sind, was den Ausschluss erschweren kann.
Sie tritt häufiger bei akuten Leukämieformen auf. In einer Übersicht von 92 Fällen war ALL am häufigsten, gefolgt von CLL, AML und CML. Bei Lymphomen ist das Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom am häufigsten assoziiert.
Die Diagnose einer LON erfolgt durch eine gründliche und notfallmäßige augenärztliche und onkologische Untersuchung. Bei Leukämiepatienten mit Sehverschlechterung ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Differenzialdiagnosen umfassen autoimmune, infektiöse, entzündliche, medikamenteninduzierte Optikusneuropathien, Optikusneuritis (idiopathisch, demyelinisierend), ischämische Optikusneuropathie und Kompressionsoptikusneuropathie.
MRT- und CT-Untersuchung
Gehirn- und Orbit-MRT (mit und ohne Kontrastmittel): Es können Kontrastmittelanreicherung und Verdickung des Sehnervs auftreten. In einigen Fällen ist der Befund normal, sodass ein negatives Ergebnis eine LON nicht ausschließt. Auch zur Identifizierung biopsierbarer Läsionen nützlich.
CT/MRT: Eine Vergrößerung des retrobulbären Sehnervs kann festgestellt werden, aber bei einer Infiltration nur der Papille können die Befunde normal sein.
Lumbalpunktion/Biopsie
Lumbalpunktion (Zytologie + Durchflusszytometrie): Diagnose durch Nachweis von Leukämie-Blasten im Liquor (>5/μL). Die Ergebnisse können auch normal sein. Die FCM-Immunphänotypisierung kann Lymphoblasten mit einer Sensitivität und Spezifität von bis zu 100% nachweisen.
Sehnervbiopsie: Wird bei schwerer Sehbehinderung in Betracht gezogen, wenn Vortests nicht schlüssig sind. Der transkonjunktivale orbitale Zugang wird gegenüber dem intrakraniellen Zugang bevorzugt.
Blut- und Knochenmarkuntersuchungen
Vollblutbild (CBC): Bei chronischer Leukämie Leukozytose über 100.000/μL. Bei akuter Leukämie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie.
Peripherer Blutausstrich: Suche nach Blasten und Auer-Stäbchen.
Knochenmarkbiopsie: definitive Diagnose der akuten Leukämie. Durchflusszytometrie zur Identifizierung der Linie der leukämischen Blasten.
Die Behandlung der LON erfolgt multidisziplinär. In allen Fällen wird eine umgehende Konsultation eines Onkologen empfohlen.
Orbitale Strahlentherapie
Indikation: Leukämiezellen sind strahlenempfindlich, daher wird die Strahlentherapie als Erstlinientherapie eingesetzt.
Schema: Typischerweise wird über 1–2 Wochen eine Bestrahlung mit 2000 cGy durchgeführt. Eine deutliche Verbesserung des Sehvermögens wird erwartet [3,5].
Prognosefaktoren: Der Hauptfaktor, der den Behandlungserfolg bestimmt, ist der Zeitraum zwischen dem Beginn der Sehverschlechterung und dem Start der Strahlentherapie. Ein frühzeitiger Beginn ist entscheidend.
Intrathekale Chemotherapie
Merkmale: Allein kann die Wirksamkeit begrenzt sein. Eine massive Infiltration von Leukämiezellen könnte als Barriere zwischen der Sehnervläsion und dem ZNS fungieren.
Grenzen der Chemotherapie: Sie überwindet die Blut-Hirn-Schranke nur schwer und erreicht die infiltrierten Zellen im Sehnerv nicht gut. Einige Berichte stellen die Wirksamkeit der intrathekalen Verabreichung infrage.
Kombinationstherapie: Die Kombination von intrathekaler Chemotherapie und orbitaler Strahlentherapie ist die Hauptstütze der Behandlung.
Kortikosteroide können unterstützend eingesetzt werden. Sie können jedoch die CSF-Diagnose, histopathologischen Befunde und neuroradiologischen Bilder verändern, daher wird empfohlen, die Diagnose vor Behandlungsbeginn zu sichern.
Eine alleinige intrathekale Chemotherapie kann nur begrenzt wirksam sein. Eine massive Infiltration von Leukämiezellen kann als Barriere zwischen der Sehnervenerkrankung und dem ZNS fungieren, sodass die Kombination mit einer orbitalen Strahlentherapie als Hauptbehandlungsansatz gilt.
Eine ZNS-Infiltration tritt entweder als Teil der Erstsymptome oder als Anzeichen eines Leukämierückfalls auf.
Die Ausbreitungswege zum Sehnerv sind wie folgt:
An der Pathophysiologie der Papillenschwellung sind die folgenden drei Mechanismen beteiligt.
Die Infiltration von Leukämiezellen um die Netzhautgefäße führt zu Gefäßverschlüssen, die Venenerweiterung, Schlängelung, watteartige Flecken und weiße Scheidenbildung verursachen. Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und die Blut-Retina-Schranke (BRS) behindern das Eindringen von Therapeutika in den Sehnerv, was die grundlegende Ursache für die unvollständige Ausrottung der Leukämiezellen darstellt.
