백혈병성 시신경병증

한눈에 보는 포인트

백혈병성 시신경병증(LON)은 종양성 백혈구가 시신경에 직접 침윤하여 발생하는 시신경 기능 장애입니다.
이는 신경종양학적 응급 상황으로, 영구적인 시력 상실을 막기 위해 즉각적인 평가와 중재가 필요합니다.
전신 및 골수가 관해 상태에 있더라도 시신경이 중추신경계 재발 부위가 될 수 있습니다.
시신경은 혈액뇌장벽(BBB)과 혈액망막장벽(BRB)에 의해 보호되는 ‘안전 구역(sanctuary site)‘으로, 치료 약물이 충분히 도달하지 못합니다.
급성 림프구성 백혈병(ALL)에서 가장 흔하게 발생하며, 급성형 백혈병에서 더 흔한 경향이 있습니다[2].
안와 방사선 조사(2000 cGy)와 척수강 내 화학요법의 병용이 치료의 주축입니다.
치료를 해도 시각 기능 예후가 좋지 않은 경우가 많아, 조기 중재가 매우 중요합니다.

1. 백혈병성 시신경병증이란?

백혈병성 시신경병증(Leukemic Optic Neuropathy; LON)은 종양성 백혈구의 직접 침윤으로 인한 시신경 기능 장애입니다. 침윤 범위는 시신경 전체에 걸칠 수도 있고 시신경초(optic sheath)에만 국한될 수도 있습니다.

시신경은 중추신경계(CNS)의 직접적인 연장이며, 백혈병 환자에서 LON은 CNS 침윤의 지표입니다. LON은 신경종양학적 응급 상황(neuro-oncologic emergency)으로, 영구적인 시력 상실을 피하기 위해 즉각적인 개입이 필요합니다.

전신 및 골수 관해가 추정되는 경우에도 시신경은 CNS 재발 부위가 될 수 있습니다. 시신경은 화학요법, 영상 진단, 뇌척수액(CSF) 검사가 음성이더라도 백혈병 세포의 ‘sanctuary site(도피처)‘라고 불립니다. 이는 혈액뇌장벽(BBB)과 혈액망막장벽(BRB)이 치료 약물의 시신경 침투를 방해하여 백혈병 세포의 불완전한 근절에 기여하기 때문입니다. 예방적 척수강내 화학요법을 받은 환자라도 여전히 재발 및 LON의 위험이 있습니다.

역학으로, 시신경 침윤은 급성 백혈병의 최대 18%, 만성 백혈병의 최대 16%에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다. CNS 백혈병의 발병률은 화학요법 및 표적 치료의 발전으로 인한 생존율 향상에 따라 증가할 가능성이 있습니다. 침윤성 시신경병증의 대표적인 원인 질환으로, 젊은~중년에서는 백혈병이 많고, 중년 이후에서는 악성 림프종이나 암성 수막염이 있습니다. 소아 급성 백혈병에서는 시신경으로의 직접적인 세포 침윤이 많다고 알려져 있습니다.

Q 백혈병이 관해 상태여도 시신경에 영향을 줄 수 있나요?

전신 및 골수가 관해 상태에 있더라도 시신경이 CNS 재발 부위가 될 수 있습니다. 시신경은 BBB 및 BRB에 의해 약물 침투가 방해되는 ‘sanctuary site’이므로 화학요법, 영상 진단, CSF 검사가 모두 음성이어도 침윤이 발생할 수 있습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Woo Hyuk Lee, Sun Kyoung You, Yeon-Hee Lee. Bilateral optic neuropathy following vincristine chemotherapy: A case report with description of multimodal imaging findings. Medicine. 2021 Mar 5; 100(9):e24706. Figure 1. PMCID: PMC7939147. License: CC BY.

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자각 증상

LON은 대부분 신경학적 및 전신 증상을 동반하여 발병합니다. 시신경 병변이 유일한 초발 증상인 경우는 드뭅니다.

시각 장애: 시력 저하 및 시야 흐림이 주요 증상입니다.
안구 운동 장애 및 안통: 안와 침윤이 동반될 때 발생합니다.
두통: 중추신경계 침윤과 관련된 증상으로 나타납니다.
혈액학적 증상: 자반, 잇몸 출혈, 피하 출혈 등 출혈성 소인과 관련된 증상입니다.
전신 증상: 발열, 체중 감소, 권태감입니다.
백혈병 병력: 중요한 병력이며, 급격한 시력 저하가 초발 증상으로 진단에 이르는 경우도 있습니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

완전한 신경안과 검사가 중요합니다. 최대교정시력, RAPD, 산동하 안저검사, 전안부 검사, 안압, 안구 운동을 확인합니다. 자동시야계를 이용한 시야 평가, OCT를 이용한 망막신경섬유층(RNFL) 평가도 시행됩니다.

시신경유두 소견: 유두 부종 또는 창백, 유두 주변 면화반으로 시신경 침윤이 나타납니다.
사상판과의 위치 관계: 사상판보다 유두 쪽 침윤에서는 시력이 정상~경도 저하에 그칠 수 있습니다. 사상판보다 중추 쪽 침윤에서는 고도 시력 저하를 나타냅니다.
구후시신경증의 형태: 구후시신경증으로 발병한 경우, 초기에는 안저 소견이 정상일 수 있습니다.
유두 종창의 기전: (1) 뇌압 항진에 의한 울혈유두, (2) 백혈병 세포의 직접 침윤에 의한 순환 장애, (3) 출혈성 소인·혈액 점도 항진에 의한 허혈성 변화의 세 가지가 관여합니다.
단안성 또는 양안성：어느 쪽이든 발병 가능하며, 양안성에서는 동시 발병도 있습니다.
OCT 소견：RNFL 비후(침윤으로 인한) 또는 얇아짐/소실.
대광반사：감소, RAPD 양성, CFF 저하가 관찰됩니다.

백혈병성 망막증으로 Roth 반점 및 다층 출혈(망막전, 망막하, 망막내)이 관찰됩니다. 이는 기저 빈혈 및 혈소판 감소증에 이차적이며, 반드시 침윤 자체에 의한 것은 아닙니다.

망막혈관 주위 침윤이 추가되면 망막정맥의 확장 및 사행(소시지 모양 변화), 면화반, 혈관 백초화가 발생합니다. 안와 침윤 또는 구후 출혈에서는 안검 부종, 안검 하수, 안구 돌출, 안구 운동 장애, 안통이 나타납니다. 전안부 침윤에서는 각막 윤부 침윤, 결막 비후, 부종, 코르크 마개 모양 혈관, 가성 전방 축농, 속발 녹내장이 관찰될 수 있습니다.

Q 백혈병성 시신경병증에서 어떤 안저 소견이 관찰됩니까?

주요 시신경 소견은 시신경유두 부종 또는 창백, 유두 주변 면화반입니다. Roth 반점과 다층 출혈(백혈병성 망막병증)도 관찰되지만, 이는 반드시 침윤에 의한 것은 아니며 빈혈이나 혈소판 감소증에 이차적으로 발생할 수도 있습니다. 사상판보다 중추 쪽 침윤은 심한 시력 저하를 나타냅니다.

3. 원인 및 위험 요인

LON은 백혈병 세포의 직접 침윤으로 인해 발생합니다. 침윤은 급성 백혈병에서 더 자주 발생합니다.

백혈병 92예(LON 35예 포함)의 리뷰에서 백혈병 아형별 빈도를 보여줍니다[1].

백혈병 아형	분류
급성 림프구성 백혈병(ALL)	가장 흔함
만성 림프구성 백혈병(CLL)	두 번째로 흔함
급성 골수성 백혈병(AML)	세 번째로 흔함
만성 골수성 백혈병(CML)	네 번째로 흔함

림프종 중에서는 비호지킨 B세포 림프종(NHL)이 가장 흔하게 연관됩니다[1]. 만성 림프구성 백혈병에서 시신경 침윤에 대한 증례 보고와 문헌 고찰도 보고되었습니다[4].

CNS 침윤은 초발 시 또는 CNS 재발 시 발생합니다. 관해 기간 동안 혈액 검사와 영상이 정상이더라도 시신경 침윤이 존재할 수 있어 배제가 어려운 경우가 있습니다.

Q 어떤 유형의 백혈병에서 시신경병증이 더 잘 발생하나요?

급성 백혈병에서 더 흔하게 발생합니다. 92예의 리뷰에서 ALL이 가장 많았고, 그 다음으로 CLL, AML, CML 순이었습니다. 림프종에서는 비호지킨 B세포 림프종이 가장 흔하게 연관됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

LON의 진단은 철저하고 응급적인 안과 및 종양학적 평가를 통해 이루어집니다. 백혈병 환자가 시력 저하를 보일 경우 응급 대응이 필요합니다. 감별 진단으로는 자가면역성, 감염성, 염증성, 약물 유발성 시신경병증, 시신경염(특발성 또는 탈수초성), 허혈성 시신경병증, 압박성 시신경병증이 있습니다.

MRI 및 CT 검사

뇌 및 안와 MRI(조영 및 단순): 시신경의 조영 증강 및 비후가 관찰될 수 있습니다. 일부 증례에서는 정상일 수 있으며, 음성이라도 LON을 배제할 수 없습니다. 생검 가능한 병변을 확인하는 데에도 유용합니다.

CT/MRI: 안구 뒤 시신경의 비대를 확인할 수 있으나, 유두부에만 침윤된 경우 이상이 보이지 않을 수 있습니다.

요추 천자/생검

요추 천자(세포검사+유세포분석): 뇌척수액 내 백혈병 아세포(>5/μL)로 진단합니다. 결과가 정상일 수도 있습니다. FCM 면역표현형 분석은 림프아세포를 최대 100%의 민감도와 특이도로 검출할 수 있습니다.

시신경 생검: 중증 시력 장애가 있고 예비 검사로 결론이 나지 않는 경우 고려합니다. 안와 경유 접근법(결막 경유)이 두개내 접근법보다 우선될 수 있습니다.

혈액 및 골수 검사

전혈구검사(CBC): 만성 백혈병에서는 100,000/μL 초과의 백혈구 증가증이 나타납니다. 급성 백혈병에서는 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증 또는 범혈구 감소증이 나타납니다.

말초혈액 도말표본: 모세포 및 아우어소체 검색.

골수 생검: 급성 백혈병의 확진. 유세포분석법으로 백혈병 모세포의 계통을 동정.

5. 표준 치료법

LON의 관리는 다학제적으로 이루어집니다. 모든 증례에서 신속한 종양내과 협진이 권장됩니다.

안와 방사선 조사

적응증: 백혈병 세포는 방사선에 민감하며, 일차 치료로 자리매김한다.

레지멘: 1~2주에 걸친 2000 cGy 조사가 일반적이다. 시력의 현저한 개선이 기대된다[3,5].

예후 결정 인자: 치료 효과를 결정하는 주요 인자는 ‘시기능 저하로부터 방사선 치료 시작까지의 기간’이다. 조기 시작이 중요하다.

척수강 내 화학요법

특징: 단독으로는 효과가 제한적일 수 있다. 백혈병 세포의 대량 침윤이 시신경 병변과 중추신경계 사이의 장벽으로 작용할 가능성이 있다.

화학요법의 한계: 혈액뇌장벽을 통과하기 어렵고 시신경 침윤 세포에 도달하기 어렵습니다. 척수강내 투여의 효과에 의문을 제기하는 보고도 있습니다.

병용 요법: 척수강내 화학요법과 안와 방사선 조사의 병용이 치료의 주축입니다.

부신피질 스테로이드는 보조적으로 사용될 수 있습니다. 그러나 뇌척수액 진단 결과, 병리 소견, 신경영상 소견을 변화시킬 수 있으므로 치료 시작 전에 진단을 확립하는 것이 권장됩니다.

Q 척수강내 화학요법만으로는 불충분한가요?

단독 척수강내 화학요법은 효과가 제한적일 수 있습니다. 백혈병 세포의 대량 침윤이 시신경 병변과 중추신경계 사이의 장벽으로 작용할 수 있으며, 안와 방사선 조사와의 병용이 치료의 주축입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

중추신경계 침윤은 초발 증상의 일부로 또는 백혈병 재발의 징후로 발생합니다.

시신경으로의 전파 경로는 다음과 같습니다.

연수막에서의 진행: 연수막 중격과 혈관주위 공간을 통해 연수막에서 시신경으로 전파됩니다.
신경외막 및 신경내막으로의 진행: 신경외막과 신경내막에서 뇌 표면 및 뇌신경으로 확장됩니다.
혈관 주위 축적: 백혈병 세포가 시신경 내 혈관 주위에 축적되어 혈류를 방해합니다.
축삭 수송 정체: 연수막 중격으로의 침윤이 축삭류 정체(axoplasmic flow stasis)를 유발합니다. 그 결과 축삭 전도가 지연되고 최종적으로 탈수초(demyelination)가 발생합니다.

유두 부종의 병태생리에는 다음 세 가지 기전이 관여합니다.

울혈 유두: 두개내압 항진에 동반된 것.
순환 장애: 백혈병 세포의 직접 침윤에 의한 혈류 차단.
허혈성 변화: 출혈성 소인·혈액 점도 항진에 의한 혈관 폐쇄.

백혈병 세포가 망막 혈관 주위로 침윤하면 혈관 폐쇄를 초래하여 정맥 확장, 구불구불함, 면화반, 백초화를 유발합니다. 혈액뇌장벽과 혈액망막장벽이 치료 약물의 시신경 침투를 방해하는 것이 백혈병 세포의 불완전한 박멸의 근본적인 원인입니다.

7. 참고문헌

Myers KA, Nikolic A, Romanchuk K, et al. Optic neuropathy in the context of leukemia or lymphoma: diagnostic approach to a neuro-oncologic emergency. Neurooncol Pract. 2017;4(1):60-66. PMID: 31386008.
Johnson GM, Rossen JL, Simon SS, et al. Leukemic Optic Neuropathy in Pediatric Patients: A Case Series. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2024;61(1):67-72. PMID: 37227013.
Lee V, Farooq AV, Shah HA. Leukemic and Lymphomatous Optic Neuropathy: A Case Series. J Neuroophthalmol. 2021;41(4):e796-e802. PMID: 34629409.
Liu L, Hadyah S, Park A, et al. Leukemic infiltration of the optic nerve in chronic lymphocytic leukemia: A case report and review of literature. Leuk Res Rep. 2023;20:100391. PMID: 37711672.
Verter E, Yang A, Lim RP. Leukemic Optic Nerve Infiltration Responds to Radiation and Blinatumomab. Ophthalmology. 2018;125(5):746. PMID: 29681296.