لنفوم اولیه زجاجیهای-شبکیهای (Primary Vitreoretinal Lymphoma; PVRL) یک تومور بدخیم نادر است که در داخل چشم، بهویژه در زجاجیه، شبکیه و اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه (RPE) ایجاد میشود. این بیماری زیرگروهی از لنفوم اولیه سیستم عصبی مرکزی (PCNSL) محسوب میشود و بیش از 95 درصد موارد از نوع لنفوم منتشر سلول بزرگ B (DLBCL) هستند. 3, 4)
این تومور کمتر از 1 درصد از کل تومورهای داخل چشمی را تشکیل میدهد و بسیار نادر است. 1) سن شروع معمولاً بین 50 تا 70 سال است و زنان حدود دو برابر مردان مبتلا میشوند. 1) در زمان تشخیص، 80 تا 90 درصد موارد دوطرفه هستند و حتی در موارد یکطرفه، اغلب در طول دوره بیماری به چشم دیگر گسترش مییابد. 1)
نفوذ به CNS در 60 تا 90 درصد موارد در زمان تشخیص یا در طول دوره بیماری دیده میشود. 1, 3) این درگیری سیستمیک پیشآگهی را تعیین میکند و میزان بقای 5 ساله کمتر از 5 درصد و ضعیف است. 1) از سوی دیگر، عود داخل چشمی اغلب به طور متوسط ظرف 3 سال پس از درمان اولیه رخ میدهد. 1)
از آنجا که این بیماری علائمی بسیار شبیه به یووئیت (uveitis) دارد، به عنوان یکی از بیماریهای شاخص “سندرم ماسکآر یووئیت” (uveitis masquerade syndrome) شناخته میشود. بر اساس گزارشها، برای تشخیص قطعی به طور متوسط 2.1 بار مداخله جراحی نیاز است. 1)
این یک بیماری نادر است که کمتر از 1% از کل تومورهای داخل چشمی را تشکیل میدهد. 1) به دلیل دشواری در افتراق از یووئیت، تعداد تشخیصهای واقعی کم است و حتی در عمل چشمپزشکی نیز تجربه آن محدود است.
شایعترین علائم ذهنی، تاری دید (حدود 90%) و مگسپران (حدود 30%) هستند. 3) علائم به تدریج پیشرفت میکنند و به دلیل دشواری در تمایز بالینی از یووئیت معمولی، تشخیص اغلب به تأخیر میافتد. گزارش شده است که تأخیر تشخیص تا 21 ماه میرسد. 3) میانگین حدت بینایی در اولین مراجعه 20/100 (معادل دید 0.2) بود. 3)
کدورت زجاجیه تقریباً در تمام موارد (100%) در زمان تشخیص دیده میشود.3) سلولهای توموری بزرگ درون کدورت به صورت خطی (streaks) شناور هستند که ویژگی متفاوتی از یووئیت التهابی معمولی دارد.1)
در یافتههای فوندوس، رسوبات زرد-سفید چندکانونی زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه مشخصه است.1) با پیشرفت ضایعه، رنگدانههای خالمانند (leopard spotting) در اپیتلیوم رنگدانه ایجاد میشود.1)
یافتههای هنگام شروع بیماری
کدورت زجاجیه: تقریباً در همه موارد (۱۰۰%) دیده میشود. سلولهای توموری بزرگ به صورت رگهای مشخص هستند. 3)
ضایعات زرد-سفید زیر اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه: رسوبات زرد-سفید چندکانونی. ممکن است با مایع زیر شبکیه همراه باشد. 1)
رنگدانههای خالدار پلنگی: تغییرات رنگدانهای مشخص ناشی از نفوذ تومور به اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه. 1)
KP ستارهای: رسوبات روی سطح خلفی قرنیه. یافته نسبتاً اختصاصی برای PVRL. 4)
یافتههای هنگام عود
رسوبات داخل شبکیه: در 47% موارد عود مشاهده میشود که به طور معنیداری بیشتر از زمان شروع اولیه (7%) است. 4)
عود یک طرفه: 64.3% عودها به صورت یک طرفه رخ میدهد. 4)
کدورت مجدد زجاجیه: کدورتی که با درمان اولیه برطرف شده بود، دوباره عود میکند.
تشدید نفوذ زیر شبکیه: بزرگ شدن ضایعات زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه یا ظهور ضایعات جدید.
آنژیوگرافی فلورسین (FA) و/یا آنژیوگرافی با سبز ایندوسیانین (ICGA) برای کمک به تشخیص مفید هستند و ارزش اخباری مثبت 89% و ارزش اخباری منفی 85% گزارش شده است. 1)
رسوبات ستارهای شکل (keratic precipitate) رسوباتی هستند که در سطح پشت قرنیه تشکیل میشوند و از سلولهای لنفوم یا محصولات التهابی منشأ میگیرند. این یافته به عنوان یک یافته نسبتاً اختصاصی برای PVRL گزارش شده است 4) و به تمایز از یووئیت کمک میکند. با این حال، به تنهایی برای تشخیص قطعی کافی نیست.
سلولهای توموری PVRL به عنوان DLBCL از نوع سلول B فعال شده طبقهبندی میشوند. مکانیسم مولکولی بروز آن در بخش «پاتوفیزیولوژی» به تفصیل شرح داده شده است.
وضعیت سرکوب سیستم ایمنی (پس از پیوند عضو، عفونت HIV و غیره) به عنوان عوامل خطر ذکر شده است، اما این بیماری در افراد مسن با عملکرد ایمنی طبیعی نیز رخ میدهد.
عوامل خطر زیر برای عود داخل چشمی شناسایی شدهاند: 4)
PVRL یک بیماری شاخص از “سندرم ماسکدار یووئیت” است و به طور متوسط 2.1 بار مداخله جراحی برای تشخیص قطعی نیاز دارد. 1) در صورت شک بالینی به PVRL، باید سریعاً برای تشخیص قطعی به سمت آزمایشهای تهاجمی پیش رفت.
این آزمایش اصلیترین روش تشخیصی است. نمونه با استفاده از ویترکتومی (PPV) با برش 25G با نرخ پایین جمعآوری میشود و چندین روش آزمایشی زیر با هم ترکیب میشوند.1)
در زیر حساسیت و ویژگی روشهای اصلی آزمایش نشان داده شده است.
| روش آزمایش | حساسیت | ویژگی |
|---|---|---|
| سیتولوژی | 30-50% | بالا (نسبت گزارششده 1.0) 2) |
| فلوسیتومتری | 88.0% 3) (گزارش دیگر 36% 2)) | 1.0 2) |
| PCR (بازآرایی IgH) | 85.1%3) (گزارش دیگر 64%2)) | 1.02) |
اندازهگیری اینترلوکین (IL)-10 و IL-6 در زجاجیه یا مایع اتاق قدامی چشم؛ اگر نسبت IL-10/IL-6 بیش از 1.0 باشد، به شدت نشاندهنده PVRL است. 1, 3)
در مرور Kaya M و همکاران، حساسیت نسبت IL-10/IL-6 89.4% گزارش شده است. 1) در گزارش دیگری، حساسیت و ویژگی این نسبت حدود 75% ذکر شده است. 5)
جهش MYD88 L265P در حدود 70% از کل موارد تشخیص داده میشود. 3) حساسیت تشخیص جهش در موارد جوانتر کمتر است 4) و منفی بودن آن را نمیتوان رد کرد.
روش جدیدی برای تشخیص جهش MYD88 از DNA بدون سلول در زجاجیه چشم که حساسیت آن حدود ۳۰٪ بیشتر از سیتولوژی است. 3)
در موارد همراه با ضایعات زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه، بیوپسی مایع زیر شبکیه با استفاده از سوزن 40G ممکن است مفید باشد. در حالی که ویژگی 1.0 برای تشخیص بازآرایی IgH گزارش شده است، حساسیت بسته به روش آزمایش از 0.24 تا 0.64 متغیر است. 2)
بر اساس تجربه هنگ کنگ، معیارهای تشخیصی ترکیبی شامل شش مورد: سیتولوژی، فلوسیتومتری، PCR، نسبت IL-10/IL-6، جهش MYD88 و DNA بدون سلول، با حساسیت 97.5% و ویژگی 100% گزارش شده است. 3)
حساسیت سیتولوژی به تنهایی 30 تا 50 درصد پایین است. 1) بنابراین توصیه میشود چندین آزمایش مانند اندازهگیری نسبت IL-10/IL-6، فلوسیتومتری و PCR جهش MYD88 ترکیب شوند. در صورت عدم تشخیص، بیوپسی مجدد در نظر گرفته میشود. در معیار ترکیبی 6 موردی، حساسیت 97.5 درصد گزارش شده است. 3)
تزریق داخل زجاجیهای متوترکسات (MTX) درمان موضعی اولیه چشم است. 3) دوز 400 میکروگرم در هر تزریق و در سه مرحله القا، تثبیت و نگهداری انجام میشود. 1)
پروتکل استاندارد تزریق داخل زجاجیهای MTX در زیر آورده شده است.
| مرحله | تکرار | مدت |
|---|---|---|
| فاز القاعد | دو بار در هفته | ۴ هفته |
| فاز تثبیت | یک بار در هفته | ۸ تا ۱۲ هفته |
| دوره نگهداری | ماهی یک بار | به مدت ۹ ماه |
گزارش شده است که در مرحله القا، در ۹۸.۵٪ موارد بهبودی کامل حاصل میشود. میزان عود داخل چشمی بین ۲.۵ تا ۵۹.۶٪ متغیر است و بسته به مرکز و گزارش متفاوت است. 4)
تزریق داخل زجاجیهای ریتوکسیماب، آنتیبادی مونوکلونال ضد CD20، به عنوان مکمل یا جایگزین MTX استفاده میشود. میزان پاسخ ۶۵٪ گزارش شده است. 4)
پرتو درمانی خارجی (معمولاً ۳۰ تا ۳۶ گری) برای ضایعات موضعی چشم مؤثر است، اما باید مراقب عوارض دیررس مانند آب مروارید، رتینوپاتی ناشی از پرتو و خشکی چشم بود.
در صورت درگیری سیستم عصبی مرکزی (CNS)، شیمی درمانی سیستمیک (مانند متوترکسات با دوز بالا وریدی) یا پرتو درمانی اضافه میشود. میانگین بقای کلی ۶۰.۱ ماه گزارش شده است. 4)
در PVRL منفرد، گاهی فقط با درمان موضعی چشم مدیریت میشود، اما خطر عود CNS باقی میماند. فاکتور خطر عود، منفرد بودن با نسبت شانس 35.3 بزرگترین عامل است4) و پیگیری نورو-چشمی و ارزیابی منظم MRI مغز ضروری است.
سلولهای توموری PVRL به عنوان DLBCL از نوع سلول B فعال شده (نوع ABC) طبقهبندی میشوند. محور اصلی پاتوژنز آن فعالسازی دائمی مسیر سیگنالدهی NF-κB ناشی از جهش MYD88 L265P است.
در مورد اینکه چرا سلولهای توموری به طور انتخابی در داخل چشم تجمع مییابند، فرضیههای زیر مطرح شده است. 5)
IL-10 یک سیتوکین است که توسط خود سلولهای توموری تولید میشود و به عنوان یک عامل اتوکرین برای بقا و تکثیر سلولهای توموری عمل میکند. سلولهای توموری نشانگرهای سلول B مانند CD19، CD20 و CD22 را بیان میکنند. 5)
جهش MYD88 L265P یک جهش نقطهای در ژن MYD88 است که پروتئین آداپتور سیگنالدهی گیرنده TLR/IL-1 را کد میکند و با فعالسازی دائمی NF-κB باعث افزایش رشد و بقای سلولهای توموری میشود. در موارد با شروع زودهنگام، میزان جهش کمتر است که وجود مکانیسمهای دیگر را نشان میدهد.4)
روش تشخیص کمتهاجمی با شناسایی جهش MYD88 در cell-free DNA مایع زجاجیه مورد توجه قرار گرفته است. حساسیت این روش حدود ۳۰٪ بیشتر از سیتولوژی گزارش شده است3) و ممکن است در موارد با حجم نمونه کم نیز تشخیص ممکن باشد.
برای موارد همراه با ضایعات زیر اپیتلیوم رنگدانه شبکیه، بیوپسی مایع زیرشبکیه با سوزن 40G برای تشخیص مفید گزارش شده است. 2)
اینامی و همکاران (2022) در یک زن 77 ساله مبتلا به PVRL، با بیوپسی مایع زیرشبکیه با سوزن 40G، بازآرایی IgH مثبت را تأیید کردند. ویژگی سیتولوژی، فلوسیتومتری و AIGHR همگی 1.0 بود و حساسیت به ترتیب 0.24، 0.36 و 0.64 بود. 2)
پروتکل سه مرحلهای فعلی (القا، تثبیت و نگهداری) در مراکز مختلف متفاوت است و استانداردسازی برنامه دوزدهی بهینه به یک موضوع تحقیقاتی تبدیل شده است. دامنه گزارشهای عود داخل چشمی 2.5 تا 59.6 درصد 4) ممکن است منعکسکننده ناهمگونی پروتکلهای درمانی باشد.
