El linfoma vitreorretiniano primario (PVRL) es un tumor maligno raro que se origina en el ojo, particularmente en el vítreo, la retina y el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Se clasifica como un subtipo de linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC), y más del 95% de los casos son linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). 3, 4)
El PVRL representa menos del 1% de todos los tumores intraoculares, por lo que es extremadamente raro. 1) La edad de aparición suele ser entre los 50 y 70 años, y las mujeres se ven afectadas aproximadamente el doble de veces que los hombres. 1) Al momento de la presentación, la afectación bilateral se observa en el 80-90% de los casos, e incluso cuando es unilateral, es común la progresión al otro ojo durante el curso de la enfermedad. 1)
La afectación del SNC se observa en el 60-90% de los casos en el momento del diagnóstico o durante el curso de la enfermedad. 1, 3) Esta afectación sistémica determina el pronóstico, con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 5%. 1) La recurrencia intraocular a menudo ocurre dentro de un promedio de 3 años después del tratamiento inicial. 1)
Debido a que se presenta con hallazgos similares a la uveítis, se conoce como una enfermedad representativa del “síndrome de imitación de uveítis” (uveitis masquerade syndrome), y los informes indican que se requieren un promedio de 2.1 intervenciones quirúrgicas antes de realizar un diagnóstico definitivo. 1)
Q¿Qué tan raro es el PVRL?
A
Es una enfermedad rara que representa menos del 1% de todos los tumores intraoculares. 1) Debido a que es difícil de diferenciar de la uveítis, el número real de diagnósticos es bajo y las oportunidades de encontrarlo en la práctica oftalmológica son limitadas.
Los síntomas subjetivos más comunes son visión borrosa (aproximadamente 90%) y moscas volantes (aproximadamente 30%). 3) Los síntomas progresan lentamente y, debido a que la diferenciación clínica de la uveítis común es difícil, el diagnóstico a menudo se retrasa. Se han reportado retrasos diagnósticos de hasta 21 meses. 3) La agudeza visual media en la presentación inicial fue de 20/100 (equivalente a agudeza visual decimal de 0.2). 3)
Visión borrosa: Síntoma más frecuente. Visión nublada debido a opacidades vítreas.
Moscas volantes: Causadas por células tumorales flotando en el vítreo.
Pérdida de visión: Asociada a la progresión de la opacidad vítrea y las lesiones retinianas.
Dolor ocular y enrojecimiento: Pueden observarse en casos con reacción inflamatoria.
La opacidad vítrea se observa en casi todos los casos (100%) en el momento del diagnóstico. 3) Grandes células tumorales flotan en un patrón de “estrías” dentro de la opacidad, mostrando características distintas a las de la uveítis inflamatoria típica. 1)
Los hallazgos de fondo de ojo se caracterizan por depósitos multifocales de color blanco amarillento formados debajo del epitelio pigmentario de la retina. 1) A medida que la enfermedad progresa, se produce una pigmentación en patrón de manchas de leopardo en el epitelio pigmentario. 1)
Hallazgos en la presentación inicial
Opacidad vítrea: Se observa en casi todos los casos (100%). Grandes células tumorales en forma de estrías, características. 3)
Lesiones amarillentas bajo el epitelio pigmentario de la retina: Depósitos amarillentos multifocales. Pueden acompañarse de líquido subretiniano. 1)
Pigmentación en manchas de leopardo: Cambios pigmentarios característicos debidos a la infiltración tumoral del epitelio pigmentario de la retina. 1)
Precipitados queráticos estrellados: Depósitos en el endotelio corneal. Hallazgo relativamente específico de PVRL. 4)
Hallazgos en la recurrencia
Depósitos intrarretinianos: Se observan en el 47% de las recurrencias, significativamente más que en el inicio (7%). 4)
Recurrencia unilateral: El 64.3% de las recurrencias ocurren de forma unilateral. 4)
Reopacificación vítrea: Las opacidades que se resolvieron con el tratamiento inicial reaparecen.
Empeoramiento de la infiltración subretiniana: Agrandamiento o nueva aparición de lesiones subepiteliales pigmentarias retinianas.
Q¿Qué son los precipitados queráticos estrellados? ¿Son específicos de PVRL?
A
Los precipitados queráticos estrellados (KP) son depósitos formados en la superficie posterior de la córnea, derivados de células linfomatosas o productos inflamatorios. Se han reportado como un hallazgo relativamente específico de PVRL 4) y son útiles para el diagnóstico diferencial con uveítis. Sin embargo, no se puede realizar un diagnóstico definitivo solo con este hallazgo.
Las células tumorales del PVRL se clasifican como DLBCL de tipo célula B activada. Los mecanismos moleculares de la enfermedad se detallan en la sección “Fisiopatología”.
Los estados de inmunosupresión (como después de un trasplante de órgano o infección por VIH) se consideran factores de riesgo, pero la enfermedad también ocurre en ancianos inmunocompetentes.
Se han identificado los siguientes factores de riesgo para la recurrencia intraocular: 4)
Edad temprana de inicio: Por cada disminución de 1 año en la edad, la odds ratio de recurrencia es 0.90 (aumento del riesgo de recurrencia).
Esporádico (sin lesiones del SNC): Odds ratio 35.3, el mayor factor de riesgo de recurrencia
La PVRL es una enfermedad representativa del “síndrome de enmascaramiento de uveítis”, y se requieren un promedio de 2.1 intervenciones quirúrgicas antes de llegar a un diagnóstico definitivo. 1) Si se sospecha clínicamente PVRL, se debe proceder rápidamente a pruebas invasivas para el diagnóstico definitivo.
Esta es la prueba fundamental para el diagnóstico. Se obtiene una muestra mediante vitrectomía (PPV) de 25G con baja tasa de corte y se combinan varios métodos de prueba. 1)
A continuación se muestran la sensibilidad y especificidad de los principales métodos de prueba.
Método de prueba
Sensibilidad
Especificidad
Citología
30–50%
Alta (valor informado 1.0)2)
Citometría de flujo
88.0%3) (otro informe 36%2))
1.02)
PCR (reordenamiento de IgH)
85.1%3) (otro informe 64%2))
1.02)
Citología: La sensibilidad es baja (30–50%), pero la especificidad es alta.1, 2) Las células tumorales se identifican como células B atípicas con núcleos grandes y nucléolos prominentes.
Citometría de flujo: Detecta marcadores de células B como CD19, CD20 y CD22 en la superficie de las células tumorales.5)
PCR (análisis de reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina): Detecta el reordenamiento monoclonal del gen de inmunoglobulina. Sensibilidad 64–85%.2, 3)
Se miden la interleucina (IL)-10 y la IL-6 en el humor vítreo o en el humor acuoso. Si la relación IL-10/IL-6 supera 1.0, sugiere fuertemente PVRL.1, 3)
En la revisión de Kaya M et al., la sensibilidad de la relación IL-10/IL-6 fue del 89,4%. 1) Otro informe indica que la sensibilidad y especificidad de esta relación son ambas aproximadamente del 75%. 5)
La mutación MYD88 L265P se detecta en aproximadamente el 70% de todos los casos. 3) La sensibilidad de la detección de mutaciones tiende a ser menor en pacientes jóvenes 4), y un resultado negativo no la descarta.
Un nuevo método detecta mutaciones de MYD88 a partir de ADN libre de células en el humor vítreo, con una sensibilidad reportada aproximadamente un 30% mayor que la citología. 3)
En casos con lesiones subepiteliales del pigmento retiniano, la biopsia de líquido subretiniano con aguja 40G puede ser útil. Se reporta una especificidad de 1.0 para la detección de reordenamiento de IgH, pero la sensibilidad varía de 0.24 a 0.64 según el método de prueba. 2)
La experiencia en Hong Kong reporta que un criterio diagnóstico compuesto que combina seis ítems—citología, citometría de flujo, PCR, relación IL-10/IL-6, mutación de MYD88 y ADN libre de células—tiene una sensibilidad del 97.5% y una especificidad del 100%. 3)
Q¿Qué hacer si la sensibilidad de la citología es baja?
A
La sensibilidad de la citología sola es baja, del 30–50%. 1) Por lo tanto, se recomienda combinar múltiples pruebas como la medición de la relación IL-10/IL-6, la citometría de flujo y la PCR de la mutación MYD88. Si el diagnóstico sigue sin estar claro, se debe considerar una nueva biopsia. Se ha informado que los criterios compuestos de seis ítems tienen una sensibilidad del 97.5%. 3)
La inyección intravítrea de metotrexato (MTX) es el tratamiento local ocular de primera línea. 3) La dosis es de 400 μg por inyección, administrada en tres fases: inducción, consolidación y mantenimiento. 1)
A continuación se muestra el protocolo estándar para la inyección intravítrea de MTX.
Fase
Frecuencia
Duración
Fase de inducción
Dos veces por semana
4 semanas
Fase de consolidación
Una vez por semana
8–12 semanas
Fase de mantenimiento
Una vez al mes
9 meses
Se reporta regresión completa en el 98.5% de los casos durante la fase de inducción. La tasa de recurrencia intraocular varía del 2.5% al 59.6% según la institución y el informe. 4)
La inyección intravítrea del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab se utiliza como complemento o alternativa al MTX. Se ha reportado una tasa de respuesta del 65%. 4)
La radioterapia externa (generalmente 30–36 Gy) es efectiva para las lesiones oculares locales, pero se debe prestar atención a complicaciones tardías como cataratas, retinopatía por radiación y ojo seco.
Si hay afectación del SNC, se añade quimioterapia sistémica (p. ej., metotrexato intravenoso en dosis altas) o radioterapia. La mediana de supervivencia global se reporta en 60.1 meses. 4)
Q¿Es suficiente solo el tratamiento ocular local?
A
En el PVRL aislado, solo se puede usar el tratamiento ocular local para el manejo, pero persiste el riesgo de recurrencia en el SNC. La enfermedad aislada es el factor de riesgo más importante para la recurrencia, con una odds ratio de 35.3 4), por lo que el seguimiento neuroftalmológico y la evaluación periódica con resonancia magnética craneal son esenciales.
Las células tumorales del PVRL se clasifican como DLBCL de tipo célula B activada (tipo ABC). El mecanismo central de su patogénesis es la activación constitutiva de la vía de señalización NF-κB debido a la mutación MYD88 L265P.
Se han propuesto las siguientes hipótesis sobre por qué las células tumorales se acumulan selectivamente en el ojo. 5)
Transformación tumoral fuera del SNC: Las células tumorales que se han transformado en DLBCL en tejidos linfáticos periféricos migran y se acumulan en el ojo, un sitio inmunoprivilegiado.
Utilización del entorno inmunoprivilegiado: El ojo es un sitio inmunoprivilegiado protegido por la barrera hematorretiniana (BRB) y la membrana de Bruch, lo que facilita evadir la vigilancia inmunológica.
Confinamiento por la membrana de Bruch y la BRB: Las células tumorales que han invadido el ojo son impedidas de diseminarse fuera por la membrana de Bruch y la BRB, y proliferan dentro del ojo. 5)
La IL-10 es una citocina producida por las propias células tumorales y funciona como un factor autocrino que promueve la supervivencia y proliferación de las células tumorales. Las células tumorales expresan marcadores de células B como CD19, CD20 y CD22. 5)
La mutación MYD88 L265P es una mutación puntual en el gen MYD88 que codifica una proteína adaptadora de la señalización del receptor tipo Toll (TLR)/IL-1, y activa constitutivamente NF-κB, promoviendo la proliferación y supervivencia de las células tumorales. En los casos de inicio juvenil, la tasa de mutación tiende a ser menor, lo que sugiere la existencia de un mecanismo patogénico diferente. 4)
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Un método de diagnóstico mínimamente invasivo que detecta mutaciones de MYD88 a partir de ADN libre de células en el humor vítreo está atrayendo la atención. Se ha informado que tiene aproximadamente un 30% más de sensibilidad que la citología, 3) y puede permitir el diagnóstico incluso cuando el volumen de la muestra es pequeño.
Para casos con lesiones subepiteliales del pigmento retiniano, se ha informado que la biopsia de líquido subretiniano con aguja 40G es útil para el diagnóstico. 2)
Inami et al. (2022) confirmaron la positividad de la reorganización de IgH mediante biopsia de líquido subretiniano con aguja 40G en una mujer de 77 años con PVRL. La especificidad de la citología, la citometría de flujo y AIGHR fue de 1.0, y la sensibilidad fue de 0.24, 0.36 y 0.64, respectivamente. 2)
El protocolo actual de tres fases de inducción, consolidación y mantenimiento varía entre instituciones, y la estandarización del esquema de dosificación óptimo es un tema de investigación. El amplio rango de tasas de recurrencia intraocular reportadas del 2.5 al 59.6% 4) puede reflejar la heterogeneidad de los protocolos de tratamiento.
Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
