Primer Vitreoretinal Lenfoma (PVRL), göz içinde, özellikle vitreus, retina ve retina pigment epitelinde (RPE) ortaya çıkan nadir bir malign tümördür. Santral sinir sistemi primer lenfomasının (PCNSL) bir alt tipi olarak sınıflandırılır ve %95’ten fazlası diffüz büyük B hücreli lenfomadır (DLBCL). 3, 4)
Tüm göz içi tümörlerinin %1’inden azını oluşturur ve oldukça nadirdir. 1) Görülme yaşı genellikle 50-70 arasındadır ve kadınlarda erkeklere göre yaklaşık iki kat daha sıktır. 1) Tanı anında vakaların %80-90’ı bilateral olup, tek taraflı başlasa bile genellikle seyir sırasında diğer göze yayılır. 1)
MSS tutulumu tanı anında veya seyir sırasında vakaların %60-90’ında görülür. 1, 3) Bu sistemik tutulum prognozu belirler ve 5 yıllık sağkalım oranı %5’in altında olup kötüdür. 1) Öte yandan, göz içi nüks genellikle ilk tedaviden ortalama 3 yıl içinde ortaya çıkar. 1)
Üveite çok benzeyen bulgular verdiği için “üveit maske sendromu”nun (uveitis masquerade syndrome) temel hastalıklarından biri olarak bilinir ve tanı konulana kadar ortalama 2,1 kez cerrahi müdahale gerektiği bildirilmiştir. 1)
QPVRL ne kadar nadir bir hastalıktır?
A
Tüm göz içi tümörlerinin %1’inden azını oluşturan nadir bir hastalıktır. 1) Üveit ile ayırt edilmesi zor olduğundan gerçek tanı sayısı düşüktür ve oftalmoloji pratiğinde deneyimleme fırsatı sınırlıdır.
En sık görülen subjektif belirtiler bulanık görme (yaklaşık %90) ve uçuşan cisimlerdir (yaklaşık %30). 3) Belirtiler yavaş ilerler ve genel üveitten klinik olarak ayırt edilmesi zor olduğundan tanı sıklıkla gecikir. Tanı gecikmesinin en fazla 21 aya kadar uzadığı bildirilmiştir. 3) İlk başvuruda ortalama görme keskinliği 20/100 (ondalık görme 0,2’ye eşdeğer) idi. 3)
Bulanık görme: En sık belirti. Vitreus bulanıklığına bağlı görüş alanında puslanma.
Uçuşan cisimler (floaters): Vitreus içinde tümör hücrelerinin yüzmesi nedeniyle.
Görme azalması: Vitreus bulanıklığı veya retina lezyonlarının ilerlemesine bağlı.
Göz ağrısı ve kızarıklık: Enflamatuar reaksiyonun eşlik ettiği olgularda görülebilir.
Vitreus bulanıklığı tanı anında hemen tüm olgularda (%100) saptanır.3) Bulanıklık içinde büyük tümör hücreleri «streaks» (çizgisel) paterninde yüzer ve normal enflamatuar üveitten farklı özellik gösterir.1)
Fundus bulgularında, retina pigment epiteli altında oluşan sarı-beyaz multifokal birikintiler karakteristiktir.1) Lezyon ilerledikçe pigment epitelinde leopar beneklenmesi (leopard spotting) şeklinde pigmentasyon oluşur.1)
İlk başvurudaki bulgular
Vitreus bulanıklığı: Hemen hemen tüm vakalarda (%100) görülür. Çizgisel (streaks) şeklinde büyük tümör hücreleri karakteristiktir. 3)
Retina pigment epiteli altında sarı-beyaz lezyonlar: Multifokal sarı-beyaz birikintiler. Subretinal sıvı eşlik edebilir. 1)
Parsömen benzeri pigmentasyon: Retina pigment epiteline tümör infiltrasyonuna bağlı karakteristik pigment değişiklikleri. 1)
Yıldız şeklinde KP: Kornea arka yüzeyinde birikintiler. PVRL için nispeten spesifik bir bulgu. 4)
Nüks sırasındaki bulgular
Retina içi birikintiler: Nükslerde %47 oranında görülür ve ilk ataktaki (%7) orana göre anlamlı derecede yüksektir. 4)
Tek gözde nüks: Nükslerin %64,3’ü tek gözde görülür. 4)
Vitreus bulanıklığının tekrarlaması: İlk tedaviyle düzelen bulanıklık yeniden ortaya çıkar.
Subretinal infiltrasyonun kötüleşmesi: Retina pigment epiteli altındaki lezyonların büyümesi veya yenilerinin ortaya çıkması.
Floresein anjiyografi (FA) ve/veya indosiyanin yeşili anjiyografi (ICGA) tanıya yardımcıdır; pozitif prediktif değer %89, negatif prediktif değer %85 olarak bildirilmiştir. 1)
QYıldız şeklinde KP nedir? PVRL'ye özgü müdür?
A
Yıldız şeklinde KP (keratik presipitat), kornea arka yüzeyinde oluşan ve lenfoma hücreleri veya inflamatuar ürünlerden kaynaklanan birikintilerdir. PVRL için nispeten spesifik bir bulgu olarak rapor edilmiştir 4) ve üveit ile ayırıcı tanıda yardımcı olur. Ancak tek başına kesin tanı koydurmaz.
PVRL’nin tümör hücreleri, aktif B hücre tipi DLBCL olarak sınıflandırılır. Gelişiminin moleküler mekanizması «Patofizyoloji» bölümünde ayrıntılı olarak açıklanmıştır.
İmmünosupresyon durumu (organ nakli sonrası, HIV enfeksiyonu vb.) risk faktörleri arasında sayılır, ancak bağışıklık fonksiyonu normal olan yaşlı bireylerde de ortaya çıkabilir.
Göz içi nüks ile ilgili risk faktörleri olarak aşağıdakiler tanımlanmıştır: 4)
Genç yaşta başlangıç: Yaşın bir yıl azalması başına nüks odds oranı 0.90 (nüks riskinde artış)
Sporadik (CNS lezyonu yok): Olasılık oranı 35.3, en büyük nüks risk faktörü
İntravitreal kemoterapi uygulanmamış: Olasılık oranı 7.72
PVRL, “üveit maske sendromu”nun temsili bir hastalığıdır ve kesin tanı için ortalama 2,1 cerrahi müdahale gerekir. 1) Klinik olarak PVRL’den şüphelenildiğinde, kesin tanı için hızlıca invaziv testlere geçilmelidir.
Tanının temelini oluşturan testtir. Numune, 25G düşük kesme hızlı vitrektomi (PPV) ile alınır ve aşağıdaki birden fazla test yöntemi birleştirilir.1)
Aşağıda ana test yöntemlerinin duyarlılık ve özgüllüğü gösterilmiştir.
Test yöntemi
Duyarlılık
Özgüllük
Sitoloji
%30-50
Yüksek (bildirilen oran 1.0) 2)
Akış sitometrisi
%88.0 3) (diğer rapor %36 2))
1.0 2)
PCR (IgH yeniden düzenlenmesi)
%85.13) (başka bir raporda %642))
1.02)
Sitoloji: Duyarlılık %30-50 düşüktür ancak özgüllük yüksektir.1, 2) Tümör hücreleri, büyük çekirdekli ve belirgin nükleoluslu atipik B hücreleri olarak tanımlanır.
Akış sitometrisi: Tümör hücrelerinin yüzeyinde CD19, CD20, CD22 gibi B hücre belirteçlerini saptar.5)
PCR (immünoglobulin ağır zincir yeniden düzenlenme analizi): Monoklonal immünoglobulin gen yeniden düzenlenmesini saptar. Duyarlılık %64-85.2, 3)
Vitreus sıvısı veya ön kamara sıvısında interlökin (IL)-10 ve IL-6 ölçülür; IL-10/IL-6 oranı 1.0’ın üzerindeyse PVRL’yi güçlü bir şekilde düşündürür. 1, 3)
Kaya M ve arkadaşlarının derlemesinde, IL-10/IL-6 oranının duyarlılığı %89.4 olarak bildirilmiştir. 1) Başka bir raporda bu oranın duyarlılık ve özgüllüğü yaklaşık %75 olarak belirtilmiştir. 5)
MYD88 L265P mutasyonu tüm vakaların yaklaşık %70’inde tespit edilir. 3) Mutasyon tespitinin duyarlılığı genç vakalarda daha düşük olma eğilimindedir 4) ve negatif olsa bile dışlanamaz.
Vitreus sıvısındaki hücresiz DNA’dan MYD88 mutasyonunu tespit eden yeni bir yöntemdir ve duyarlılığının sitolojiden yaklaşık %30 daha yüksek olduğu belirtilmektedir. 3)
Retina pigment epiteli altı lezyonları olan vakalarda, 40G iğne kullanılarak yapılan subretinal sıvı biyopsisi faydalı olabilir. IgH yeniden düzenlenmesi tespitinde özgüllük 1.0 olarak rapor edilirken, duyarlılık test yöntemine göre 0.24 ila 0.64 arasında değişmektedir. 2)
Hong Kong deneyiminde, sitoloji, akış sitometrisi, PCR, IL-10/IL-6 oranı, MYD88 mutasyonu ve hücresiz DNA’dan oluşan altı maddelik kombine tanı kriterlerinin duyarlılığı %97.5 ve özgüllüğü %100 olarak bildirilmiştir. 3)
QSitoloji duyarlılığı düşükse ne yapılmalı?
A
Sitoloji tek başına %30-50 gibi düşük bir duyarlılığa sahiptir. 1) Bu nedenle IL-10/IL-6 oranı ölçümü, akım sitometrisi ve MYD88 mutasyon PCR gibi birden fazla testin birleştirilmesi önerilir. Tanı konulamazsa yeniden biyopsi düşünülür. Altı maddeli bileşik kriterde %97.5 duyarlılık bildirilmiştir. 3)
İntravitreal metotreksat (MTX) enjeksiyonu, göz lokal tedavisinde ilk seçenektir. 3) Doz, her seferinde 400 μg olup indüksiyon, konsolidasyon ve idame olmak üzere üç aşamada uygulanır. 1)
Aşağıda MTX intravitreal enjeksiyonunun standart protokolü verilmiştir.
Aşama
Sıklık
Süre
İndüksiyon dönemi
Haftada 2 kez
4 hafta
Konsolidasyon dönemi
Haftada 1 kez
8-12 hafta
İdame dönemi
Ayda bir
9 ay boyunca
İndüksiyon döneminde vakaların %98.5’inde tam gerileme sağlandığı bildirilmiştir. İç göz nüks oranı %2.5 ile %59.6 arasında değişmekte olup merkez ve rapora göre farklılık gösterir. 4)
Anti-CD20 monoklonal antikoru rituksimabın intravitreal enjeksiyonu, MTX’e ek olarak veya alternatif olarak kullanılır. %65 yanıt oranı bildirilmiştir. 4)
Eksternal radyoterapi (genellikle 30-36 Gy) gözdeki lokal lezyonlar için etkilidir, ancak katarakt, radyasyon retinopatisi ve kuru göz gibi geç komplikasyonlara dikkat edilmelidir.
Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu varsa, sistemik kemoterapi (yüksek doz intravenöz metotreksat gibi) veya radyoterapi eklenir. Medyan genel sağkalım 60.1 ay olarak bildirilmiştir. 4)
QSadece lokal göz tedavisi yeterli midir?
A
Sporadik PVRL’de bazen sadece lokal göz tedavisi ile yönetilir, ancak CNS nüks riski devam eder. Nüks risk faktörü olarak sporadik olma, 35.3 odds oranı ile en büyük faktördür4) ve nöro-oftalmolojik takip ile düzenli kafa MRG değerlendirmesi zorunludur.
PVRL tümör hücreleri, aktifleşmiş B hücre tipi (ABC tipi) DLBCL olarak sınıflandırılır. Patogenezin merkezinde, MYD88 L265P mutasyonuna bağlı NF-κB sinyal yolunun sürekli aktivasyonu yer alır.
Tümör hücrelerinin neden seçici olarak göz içinde biriktiğine dair aşağıdaki hipotezler öne sürülmüştür. 5)
CNS dışında tümör dönüşümü: Periferik lenfoid dokuda DLBCL’ye dönüşen tümör hücreleri, bağışıklık ayrıcalıklı bir bölge olan göz içine geçer ve birikir.
Bağışıklık ayrıcalıklı ortamın kullanımı: Göz, BRB (kan-retina bariyeri) ve Bruch membranı tarafından korunan bağışıklık ayrıcalıklı bir bölgedir ve bağışıklık gözetiminden kolayca kaçar.
Bruch membranı ve BRB tarafından hapsedilme: Göz içine giren tümör hücreleri, Bruch membranı ve BRB tarafından göz dışına yayılmaları engellenir ve göz içinde çoğalır. 5)
IL-10, tümör hücrelerinin kendileri tarafından üretilen bir sitokindir ve tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekleyen bir otokrin faktör olarak işlev görür. Tümör hücreleri CD19, CD20, CD22 gibi B hücre belirteçlerini eksprese eder. 5)
MYD88 L265P mutasyonu, TLR (Toll benzeri reseptör)/IL-1 reseptör sinyalinin adaptör proteinini kodlayan MYD88 genindeki bir nokta mutasyonudur ve NF-κB’yi sürekli aktive ederek tümör hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını destekler. Genç başlangıçlı vakalarda mutasyon oranı daha düşük olma eğilimindedir ve farklı bir patogenez mekanizmasının varlığına işaret eder.4)
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Vitreus sıvısındaki cell-free DNA’dan MYD88 mutasyonunun tespit edilmesine dayanan minimal invaziv tanı yöntemi dikkat çekmektedir. Sitolojiye göre yaklaşık %30 daha yüksek duyarlılık bildirilmiştir3) ve az miktarda örnek alınması durumunda bile tanı mümkün olabilir.
Retina pigment epiteli altı lezyonları olan vakalarda, 40G iğne ile subretinal sıvı biyopsisinin tanıda yararlı olduğu bildirilmiştir. 2)
Inami ve ark. (2022), 77 yaşında bir kadın PVRL vakasında, 40G iğne ile subretinal sıvı biyopsisinde IgH yeniden düzenlenmesini pozitif olarak doğrulamıştır. Sitoloji, akış sitometrisi ve AIGHR’nin özgüllüğü 1.0 iken, duyarlılıkları sırasıyla 0.24, 0.36 ve 0.64 idi. 2)
Mevcut indüksiyon, konsolidasyon ve idame şeklindeki üç aşamalı protokol, merkezler arasında farklılık göstermekte olup, optimal doz programının standardizasyonu bir araştırma konusu haline gelmiştir. %2.5 ila %59.6 arasında değişen intraoküler nüks oranları 4), tedavi protokollerindeki heterojenliği yansıtıyor olabilir.
Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
