원발 유리체망막 림프종

한눈에 보는 포인트

원발 유리체망막 림프종(PVRL)은 유리체와 망막에서 발생하는 드문 안내 악성 종양입니다.
전체 안내 종양의 1% 미만을 차지하는 희귀 질환으로, 50~70대에 많고 여성에서 2배 더 흔합니다. ¹⁾
시야 흐림과 비문증으로 포도막염으로 오진되기 쉬우며, 진단 지연이 예후를 악화시킵니다.
진단 확정을 위해서는 유리체 생검이 필요하며, IL-10/IL-6 비율, MYD88 돌연변이 검출, 세포진 검사를 병행합니다.
유리체내 메토트렉세이트 주사가 일차 선택 치료이며, 유도, 공고, 유지의 3단계로 시행합니다.
약 60-90%의 증례에서 중추신경계(CNS) 침윤이 동반되며, 5년 생존율은 5% 미만으로 예후가 불량합니다. ^{1, 3)}

1. 원발성 유리체망막림프종이란?

원발성 유리체망막림프종(Primary Vitreoretinal Lymphoma; PVRL)은 안구 내, 특히 유리체, 망막, 망막색소상피(RPE)에서 발생하는 드문 악성 종양입니다. 이는 중추신경계 원발 림프종(PCNSL)의 아형으로 분류되며, 95% 이상이 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)입니다. ^{3, 4)}

PVRL은 전체 안내 종양의 1% 미만을 차지할 정도로 매우 드뭅니다. ¹⁾ 발병 연령은 50-70세가 주를 이루며, 여성이 남성보다 약 2배 더 자주 발생합니다. ¹⁾ 발병 시 양안 침범이 80-90%로 높으며, 단안 발병의 경우에도 경과 중 반대안으로 진행되는 경우가 많습니다. ¹⁾

CNS 침윤은 진단 시 또는 경과 중 60-90%의 증례에서 관찰됩니다. ^{1, 3)} 이러한 전신 병변의 동반이 예후를 결정하며, 5년 생존율은 5% 미만으로 불량합니다. ¹⁾ 반면, 안내 재발은 초기 치료 후 평균 3년 이내에 발생하는 경우가 많습니다. ¹⁾

포도막염(uveitis)과 매우 유사한 소견을 보이기 때문에 ‘포도막염 가장 증후군(uveitis masquerade syndrome)‘의 대표적인 질환으로 알려져 있으며, 진단 확정까지 평균 2.1회의 수술적 중재가 필요하다는 보고가 있습니다. ¹⁾

Q PVRL은 얼마나 희귀한 질환인가요?

전체 안내 종양의 1% 미만을 차지하는 희귀 질환입니다. ¹⁾ 포도막염과의 감별이 어려워 실제 진단 건수는 적으며, 안과 진료에서도 경험할 기회가 제한적입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

가장 흔한 자각 증상은 시야 흐림(약 90%)과 비문증(약 30%)입니다. ³⁾ 증상은 서서히 진행되며, 일반적인 포도막염과의 임상적 구별이 어려워 진단이 지연되는 경우가 많습니다. 진단 지연은 최대 21개월까지 보고되었습니다. ³⁾ 초진 시 평균 시력은 20/100(소수 시력 0.2에 해당)이었습니다. ³⁾

시야 흐림: 가장 빈번한 증상. 유리체 혼탁으로 인한 시야의 뿌연 현상.
비문증: 유리체 내 종양 세포 부유로 인해 발생합니다.
시력 저하: 유리체 혼탁 및 망막 병변 진행에 동반됩니다.
안통 및 충혈: 염증 반응을 동반한 증례에서 관찰될 수 있습니다.

임상 소견

진단 시 거의 모든 증례(100%)에서 유리체 혼탁이 관찰됩니다. ³⁾ 혼탁 내에는 큰 종양 세포가 ‘줄무늬(streaks)’ 패턴으로 부유하며, 일반적인 염증성 포도막염과 다른 특징을 보입니다. ¹⁾

안저 소견에서는 망막색소상피 아래에 형성되는 황백색의 다발성 침착물이 특징적입니다. ¹⁾ 병변이 진행됨에 따라 색소상피에 표범 반점(leopard spotting) 모양의 색소 침착이 발생합니다. ¹⁾

초발 시 소견

유리체 혼탁: 거의 모든 예(100%)에서 관찰됨. 줄무늬 모양의 대형 종양 세포가 특징적. ³⁾

망막색소상피하 황백색 병변: 다발성 황백색 침착물. 망막하액을 동반할 수 있음. ¹⁾

표범무늬 색소침착: 망막색소상피로의 종양 침윤에 의한 특징적인 색소 변화. ¹⁾

성상 각막후침착물: 각막 내피면 침착물. PVRL에 비교적 특이적인 소견. ⁴⁾

재발 시 소견

망막 내 침착물: 재발 시 47%에서 관찰되며, 초발 시(7%)보다 유의하게 많습니다. ⁴⁾

단안 재발: 재발의 64.3%는 단안성으로 발생합니다. ⁴⁾

유리체 재혼탁: 초기 치료로 소실된 혼탁이 재발합니다.

망막하 침윤 악화: 망막색소상피하 병변의 확대 또는 새로 나타남.

형광안저혈관조영(FA) 및/또는 인도시아닌그린혈관조영(ICGA)은 진단 보조에 유용하며, 양성 예측도 89%, 음성 예측도 85%가 보고되었습니다. ¹⁾

Q 성상 각막후침착물이란 무엇인가요? PVRL에 특이적인가요?

성상 KP(각막 후면 침착물)는 각막 후면에 형성되는 침착물로, 림프종 세포 또는 염증 산물에서 유래합니다. PVRL에 비교적 특이적인 소견으로 보고되었으며⁴⁾, 포도막염과의 감별에 도움이 됩니다. 그러나 단독으로 확진할 수는 없습니다.

3. 원인 및 위험 요인

PVRL의 종양 세포는 활성화 B세포형 DLBCL로 분류됩니다. 발병의 분자 기전은 「병태생리학」 항목에서 자세히 설명합니다.

면역억제 상태(장기 이식 후, HIV 감염 등)가 위험 요인으로 꼽히지만, 면역 기능이 정상인 고령자에서도 발병합니다.

안내 재발에 관한 위험 요인으로 다음이 확인되었습니다. ⁴⁾

젊은 연령 발병: 연령이 1세 감소할 때마다 재발 오즈비 0.90(재발 위험 증가).
산발성(CNS 병변 없음): 오즈비 35.3, 가장 큰 재발 위험 인자
유리체강내 화학요법 미시행: 오즈비 7.72

4. 진단 및 검사 방법

PVRL은 “포도막염 가장 증후군”의 대표적인 질환으로, 확진까지 평균 2.1회의 수술적 중재가 필요합니다. ¹⁾ 임상적으로 PVRL이 의심되면 신속하게 확진을 위한 침습적 검사를 진행해야 합니다.

유리체 생검

진단의 핵심이 되는 검사입니다. 25G 저절단율 유리체 절제술(PPV)로 검체를 채취하고, 다음 여러 검사법을 조합합니다. ¹⁾

주요 검사법의 민감도와 특이도는 다음과 같습니다.

검사법	민감도	특이도
세포진검사	30~50%	높음 (보고값 1.0)²⁾
유세포분석	88.0%³⁾ (다른 보고 36%²⁾)	1.0²⁾
PCR (IgH 재배열)	85.1%³⁾ (다른 보고 64%²⁾)	1.0²⁾

세포진단: 민감도는 30~50%로 낮지만 특이도는 높습니다.^{1, 2)} 종양 세포는 핵이 크고 핵소체가 두드러진 비정형 B 세포로 확인됩니다.
유세포분석: 종양 세포 표면의 CD19, CD20, CD22 등의 B 세포 마커를 검출합니다.⁵⁾
PCR (면역글로불린 중쇄 재배열 분석): 단클론성 면역글로불린 유전자 재배열을 검출합니다. 민감도 64~85%.^{2, 3)}

사이토카인 측정 (IL-10/IL-6 비율)

유리체액 또는 전방수에서 인터루킨(IL)-10과 IL-6를 측정하여 IL-10/IL-6 비율이 1.0을 초과하면 PVRL을 강력히 시사합니다.^{1, 3)}

Kaya M 등의 리뷰에서 IL-10/IL-6 비율의 민감도는 89.4%였습니다. ¹⁾ 다른 보고서에서는 이 비율의 민감도와 특이도가 모두 약 75%라고 합니다. ⁵⁾

MYD88 변이 검출

MYD88 L265P 변이는 전체 증례의 약 70%에서 검출됩니다. ³⁾ 변이 검출의 민감도는 젊은 증례에서 낮은 경향이 있으며 ⁴⁾, 음성이어도 배제할 수 없습니다.

세포유리 DNA

유리체액 내 무세포 DNA에서 MYD88 돌연변이를 검출하는 새로운 방법으로, 민감도가 세포검사보다 약 30% 더 높은 것으로 알려져 있습니다. ³⁾

망막하액 생검

망막색소상피하 병변이 동반된 증례에서는 40G 바늘을 이용한 망막하액 생검이 유용할 수 있습니다. IgH 재배열 검출의 특이도는 1.0으로 보고되지만, 민감도는 검사법에 따라 0.24~0.64로 다양합니다. ²⁾

6항목 복합 진단 기준

홍콩에서의 경험에 따르면, 세포검사, 유세포분석, PCR, IL-10/IL-6 비율, MYD88 돌연변이, 무세포 DNA의 6항목을 조합한 복합 진단 기준의 민감도는 97.5%, 특이도는 100%로 보고되었습니다. ³⁾

Q 세포검사의 민감도가 낮은 경우 어떻게 대처해야 합니까?

세포진단 단독의 민감도는 30~50%로 낮습니다. ¹⁾ 따라서 IL-10/IL-6 비율 측정, 유세포분석, MYD88 돌연변이 PCR 등 여러 검사를 조합하는 것이 권장됩니다. 그래도 진단이 되지 않는 경우 재생검을 고려합니다. 6항목 복합 기준에서는 민감도 97.5%가 보고되었습니다. ³⁾

5. 표준 치료법

유리체내 메토트렉세이트(MTX) 주사

유리체내 메토트렉세이트(MTX) 주사가 안구 국소 치료의 일차 선택입니다. ³⁾ 투여량은 1회 400μg이며, 유도, 공고, 유지의 3단계로 시행합니다. ¹⁾

다음은 MTX 유리체내 주사의 표준 프로토콜입니다.

단계	빈도	기간
도입기	주 2회	4주
공고기	주 1회	8–12주
유지기	월 1회	9개월

유도기 동안 98.5%의 증례에서 완전 퇴축이 보고되었습니다. 안내 재발률은 기관 및 보고에 따라 2.5~59.6%로 다양합니다. ⁴⁾

리툭시맙 유리체내 주사

항CD20 단일클론항체 리툭시맙의 유리체내 주사는 MTX에 추가 또는 대체로 사용됩니다. 65%의 반응률이 보고되었습니다. ⁴⁾

안구 국소 방사선 요법

외부 방사선 조사(보통 30~36 Gy)는 안구 국소 병변에 효과적이나, 백내장, 방사선 망막병증, 안구건조증 등의 후기 합병증에 주의해야 합니다.

전신 치료

중추신경계 침범이 동반된 경우 전신 화학요법(예: 고용량 메토트렉세이트 정맥 주사) 또는 방사선 요법을 추가합니다. 중앙 전체 생존 기간은 60.1개월로 보고되었습니다. ⁴⁾

Q 국소 안구 치료만으로 충분합니까?

고립성 PVRL에서는 국소 안구 치료만으로 관리되기도 하지만 CNS 재발 위험이 남아 있습니다. 재발 위험 인자로서 고립성 질환은 오즈비 35.3으로 가장 큰 인자이며⁴⁾, 신경안과적 추적 관찰과 정기적인 두부 MRI 평가가 필수적입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

PVRL의 종양 세포는 활성화 B세포형(ABC형) DLBCL로 분류됩니다. 그 발병 기전의 중심에는 MYD88 L265P 돌연변이에 의한 NF-κB 신호 전달 경로의 지속적 활성화가 있습니다.

종양 세포가 왜 선택적으로 안구 내에 축적되는지에 대해 다음과 같은 가설이 제시되었습니다. ⁵⁾

CNS 외부에서의 종양 형질전환: 말초 림프 조직에서 DLBCL로 형질전환된 종양 세포가 면역 특권 부위인 안구 내로 이동하여 축적됩니다.
면역 특권 환경의 이용: 안구 내는 혈액-망막 장벽(BRB)과 브루크막으로 보호된 면역 특권 부위로, 면역 감시로부터 도피하기 쉽습니다.
브루크막과 BRB에 의한 봉쇄: 안구 내로 침입한 종양 세포는 브루크막과 BRB에 의해 안구 외부로의 확산이 차단되어 안구 내에서 증식합니다. ⁵⁾

IL-10은 종양 세포 자체가 생성하는 사이토카인으로, 종양 세포의 생존과 증식을 촉진하는 자가분비 인자로 기능합니다. 종양 세포는 CD19, CD20, CD22 등의 B세포 마커를 발현합니다. ⁵⁾

MYD88 L265P 변이는 TLR(Toll 유사 수용체)/IL-1 수용체 신호의 어댑터 단백질을 코딩하는 MYD88 유전자의 점돌연변이로, NF-κB를 지속적으로 활성화하여 종양 세포의 증식과 생존을 촉진합니다. 젊은 연령에서 발병한 경우 돌연변이율이 낮은 경향이 있어 다른 발병 기전의 존재가 시사됩니다. ⁴⁾

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

Cell-free DNA를 이용한 최소 침습 진단

유리체액 내 cell-free DNA에서 MYD88 돌연변이를 검출하는 최소 침습 진단법이 주목받고 있습니다. 세포 검사보다 약 30% 높은 민감도가 보고되었으며, ³⁾ 검체 채취량이 적은 상황에서도 진단이 가능할 수 있습니다.

망막하액 생검

망막색소상피하 병변이 있는 증례에서 40G 바늘을 이용한 망막하액 생검이 진단에 유용하다고 보고되었습니다. ²⁾

Inami 등(2022)은 77세 여성 PVRL 증례에서 40G 바늘을 이용한 망막하액 생검으로 IgH 재배열 양성을 확인했습니다. 세포검사, 유세포분석, AIGHR의 특이도는 모두 1.0이었고, 민감도는 각각 0.24, 0.36, 0.64였습니다. ²⁾

최적화된 MTX 프로토콜 검토

현행 유도, 공고, 유지의 3단계 프로토콜은 기관마다 차이가 있으며, 최적 투여 일정의 표준화가 연구 과제입니다. 2.5~59.6%의 넓은 범위의 안내 재발률 보고 ⁴⁾는 치료 프로토콜의 이질성을 반영할 수 있습니다.

8. 참고문헌

Kaya M, Özdamar Y, Atalay K, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: a review. Turk J Ophthalmol. 2021;51:317-325.
Inami W, Shibuya M, Kumagai T, Makita J, Shinoda K. A Case of Intraocular Lymphoma Diagnosed by Subretinal Fluid Biopsy. Int Med Case Rep J. 2022;15:111-115. doi:10.2147/IMCRJ.S345149.
Chee ASH, Mak ACY, Kam KW, et al. Diagnostic challenges and treatment outcomes of primary vitreoretinal lymphoma in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2026;32(1):41-45. doi:10.12809/hkmj2412293.
Wan MJ, Thurik KJ, Yeh S, et al. Prognosis, Risk Factors, and Clinical Features of Intraocular Recurrence in Primary Vitreoretinal Lymphoma. Ophthalmol Retina. 2024;8(3):254-260. doi:10.1016/j.oret.2023.11.004.
Sagoo MS, Mehta H, Swampillai AJ, et al. Primary intraocular lymphoma. Surv Ophthalmol. 2014;59(5):503-516. doi:10.1016/j.survophthal.2013.12.001.